GPC2-CAR-T-Zelltherapie bei rezidiviertem oder refraktärem Medulloblastom bei Kindern und jungen Erwachsenen

Einschlusskriterien:

1. Diagnose: Histologisch bestätigte Diagnose eines Medulloblastoms oder anderer primärer ZNS -embryonaler Tumor gemäß 2021 ZNS WHO -Klassifizierung (5. Ausgabe)

   • Andere akzeptable embryonale ZNS -Tumoren sind:
   • Embryonaler Tumor mit mehrschichtigen Rosetten (ETMR)
   • Pineoblastom
   • Atypischer Teratoid/Rhabdoid -Tumor (ATRT) des ZNS
   • ZNS-Neuroblastom, foxr2-aktiviert
   • ZNS -embryonale Tumor -NOS
2. Wiederkehrende/refraktäre Erkrankung: Vorgeschichte einer rezidivierten und/oder wiederkehrenden Erkrankung, die als Tumorprogression oder Rezidiv nach anfänglicher Diagnose und Vorabbehandlung mit kurativer Absicht oder Versagen zur Erreichung der Krankheitskontrolle mit einer heiligen Inententat-Therapie von Krankheiten definiert ist.
3. GPC2-positiv: H-Score ≥ 100 durch IHC-Färbung, die auf dem (Prescreening Protocol IRB-78780, PI: Katherine Ryan, DO) bei Stanford Clinical Anatomic Pathology Lab für GPC2 aus einer Tumorprobe seit der Erstdiagnose durchgeführt wurde.
4. Bewertbare Erkrankung: Bewertbare Erkrankung gemäß den radiologischen Befunden und/oder einer positiven Cerebrospinalflüssigkeitszytologie innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung.
5. Patienten mit VP Shunts: Patienten mit bereits bestehenden Ventrikulo-Peritoneal (VP) -Shunt-Geräten müssen über ein programmierbares Shunt-Gerät verfügen, um sich für diese Studie anzumelden. Ein VP Shunt ist für diese Studie keine Voraussetzung.

6. Vor -Therapie: Keine Grenze für die Anzahl der früheren Behandlungsschemata. Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil oder auf ≤ Grad 1 erholt werden (mit Ausnahme klinisch nicht signifikanter Toxizitäten wie Alopezie, Maßnahmen zur Ernährungsunterstützung, Elektrolytanomalien oder denjenigen, die sich nicht auf die Fähigkeit des Forschungsbefugnisses auswirken, die Behandlung der Behandlung aufwesende Toxizitäten zu bewerten).

   Die folgenden Auswaschzeiten gelten zum Zeitpunkt der Einschreibung:

   A. Mindestens 6 Wochen nach der kraniospinalen Strahlentherapie. ich. Mindestens 14 Tage aus dem Auswaschen nach kleiner Volumenstrahlentherapie (d. H. Stereotaktische Radiochirurgie (SRS)).

   B. Mindestens 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was auch immer kürzer ist) müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie verstrichen sein, mit Ausnahme der systemischen Hemm-/Stimulations-Immun-Checkpoint-Therapie, die 5 Halbwertszeiten erfordert.

   C. Mindestens 28 Tage nach der Behandlung von Bevacizumab. D. Mindestens 30 Tage nach einem Untersuchungsdrogen.

7. Alter: ≥ 12 Monate bis ≤ 30 Jahre alt zum Zeitpunkt der Aufnahme Die ersten 3 mit GPC2-CAR-T-Zellen behandelten Probanden müssen zum Zeitpunkt der Infusion ≥ 3 Jahre alt sein
8. Leistungsstatus: Probanden ≥ 16 Jahre müssen Karnofsky ≥ 60%haben. Die Probanden <16 Jahre alt müssen zu 60%in Lansky verfügen. oder ECOG -Leistungsstatus ≤ 2 (siehe Abschnitt 11.3).

9. Normale Organ- und Marrow -Funktion [unterstützende Versorgung ist gemäß institutionellen Standards zulässig, d. H. Filgrastim, Transfusion]

   1. Hämoglobin ≥ 8 g/dl
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/μl
   3. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 96 Stunden vor der Aufnahme
   4. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 150/μl

   5. Pt/INR, PTT ≤ 1,5 x uln für das Alter

      Angemessene Nieren-, Leber-, Herz- und Lungenfunktion definiert als:

   6. Serumkreatinin <1,5 x Uln für Alter und Geschlecht oder Kreatinin -Clearance oder GFR (Radioisotop oder Iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 M2
   7. Serum Alt oder AST ≤ 3x ULN
   8. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, es sei denn, das Subjekt hat das Gilbert -Syndrom
   9. Herzausstoßfraktion ≥ 45%
   10. Kein Hinweis auf einen physiologisch signifikanten Perikarderguss, wie durch ein Echo bestimmt
   11. Keine klinisch signifikanten EKG -Ergebnisse
   12. Kein klinisch signifikanter Pleura -Erguss
   13. Pulsoximetrie ≥ 92% auf Raumluft oder erzwungene Vitalkapazität ≥ 50% des vorhergesagten Werts
10. Nicht schwanger: Frauen des gebärfähigen Potentials müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben.
11. Empfängnisverhütung: Probanden des potenziellen oder des Kindervatenpotenzials müssen bereit sein, die Geburtenkontrolle ab dem Zeitpunkt der Einschreibung in dieser Studie und vier (4) Monate nach Erhalt des präparativen Regimes oder so lange, wie CAR-T-Zellen in peripherem Blut nachweisbar sind, zu praktizieren.
12. Muss eine Einverständniserklärung erteilen. Alle Probanden ≥ 18 Jahre müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben. Für die Probanden <18 Jahre oder Erwachsene mit begrenzter Entscheidungskapazität muss ihr rechtlich genehmigter Vertreter (LAR) (d. H. Elternteil oder Erziehungsberechtigte) eine Einverständniserklärung erteilen. Pädiatrische Probanden werden in eine altersgerechte Diskussion einbezogen und die Zustimmung werden gegebenenfalls für die> 7 Jahre im Alter von gegebener Zeit eingeholt. Wenn ein Minderjähriger während der Beteiligung dieser Studie von altert wird, wird er gebeten, sich als Erwachsener zu überdenken.

Ausschlusskriterien

1. Jeder Patient mit metastatischer Erkrankung außerhalb des ZNS.
2. Unwillig oder unfähig, nach dem Urteil des Ermittlers ein CSF -Stausee (Ommaya oder Rickham) zu haben. Gilt nicht für Probanden mit einem bereits bestehenden Gerät, das für die ICV-Abgabe von CAR-T-Zellen und die ICP-Überwachung geeignet ist.
3. Klinischer Hinweise auf einen aktiven/anhaltenden signifikanten erhöhten Intrakranialdruck (d. H. Den bevorstehenden Herniation) oder unkontrollierte Anfälle.
4. Vorheriger Erhalt einer therapie auf der Basis einer chimären Antigenrezeptor (CAR).
5. Derzeit erhalten Sie eine Antikoagulationstherapie.

6. Bekannte Infektionsgeschichte mit HIV oder Hepatitis B (HBSAG-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv).

   Ausnahme: Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast pro quantitativer PCR- und/oder Nukleinsäuretest nicht nachweisbar ist.

7. Schwangerschaft oder Stillen in einem weiblichen postpartalen.
8. Bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegenüber allen in dieser Studie verwendeten Wirkstoffen/Reagenzien.
9. Vorgeschichte früherer anderer Malignität. Ausnahme: zuvor diagnostizierte und definitiv mehr als 5 Jahre vor der Einschreibung diagnostiziert und definitiv behandelt werden oder deren Prognose als gut genug angesehen wird, um die Überwachung nicht zu rechtfertigen.
10. Primärer Immunschwäche oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (z. B. Crohns, rheumatoider Arthritis, systemischer Lupus), was zu einer Endorganverletzung führt oder die systemische Immunsuppression/systemische Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre modifiziert wird.
11. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina oder anderer klinisch signifikanter Herzerkrankungen innerhalb von 12 Monaten nach der Aufnahme.
12. Signifikante medizinische Erkrankungen oder schlecht kontrollierte Erkrankungen, die nach dem Urteil des Forschers das Probanden ein inakzeptables Risiko von Komplikationen aussetzen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierte Diabetes mellitus, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Fibrose, klinisch signifikante entzündliche Störungen, andere Gründe (E.G., HIV, HIV -Infekt), chronokromanisch, chronokromanisch (E.g. Kortikosteroidtherapie oder eine andere immunsuppressive Therapie), Nierenversagen, einschließlich Patienten, die eine Dialyse benötigen, oder klinisch signifikante Leberfunktionsstörungen.
13. Nach dem Urteil des Ermittlers können das Subjekt oder die Eltern/Pflegekräfte (nach Bedarf) nicht in der Lage sein, die im Studienprotokoll beschriebenen Studienverfahren einschließlich der Nachuntersuchungen einzuhalten.