Terapia de células T de autos GPC2 para meduloblastoma recidivante o refractario en niños y adultos jóvenes

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico: diagnóstico confirmado histológicamente de meduloblastoma u otro tumor embrionario del SNC primario de acuerdo con la clasificación de la OMS del SNC 2021 (5ª edición)

   • Otros tumores embrionarios del SNC aceptables incluyen:
   • Tumor embrionario con rosetas multicapa (ETMR)
   • Pineoblastoma
   • Tumor teratoide/rabdoide atípico (ATRT) del SNC
   • Neuroblastoma del SNC, activado por FOXR2
   • CNS Tumor embrionario NOS
2. Enfermedad recurrente/refractaria: antecedentes de enfermedad recurrente y/o recurrente definida como progresión o recurrencia tumoral después del diagnóstico inicial y el tratamiento inicial con intención curativa, o no lograr el control de la enfermedad con la terapia estándar de intención curativa.
3. GPC2 positivo: puntaje H ≥ 100 por tinción con IHC realizada en el (Protocolo previo de presentación IRB-78780, PI: Katherine Ryan, DO) en el Laboratorio de Patología Anatómica Clínica de Stanford para GPC2 de una muestra de tumores en cualquier momento desde el diagnóstico inicial.
4. Enfermedad evaluable: enfermedad evaluable según los hallazgos radiográficos y/o la citología positiva del líquido cefalorraquídeo dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
5. Pacientes con derivaciones VP: los pacientes con dispositivos de derivación ventriculo-peritoneales (VP) preexistentes deben tener un dispositivo de derivación programable para inscribirse en este estudio. Una derivación VP no es un requisito para este estudio.

6. Terapia previa: sin límite para el número de regímenes de tratamiento previos. Las toxicidades debidas a la terapia previa deben ser estables o recuperarse a ≤ Grado 1 (a excepción de las toxicidades clínicamente no significativas como la alopecia, las medidas de apoyo nutricional, las anormalidades de los electrolitos o aquellos que no afectan la capacidad del investigador para evaluar las toxicidades emergentes del tratamiento).

   Los siguientes períodos de lavado se aplican al momento de la inscripción:

   a. Al menos 6 semanas después de la radioterapia craneospinal. i. Al menos 14 días de lavado necesario después de la radioterapia de pequeño volumen (es decir, radiocirugía estereotáctica (SRS)).

   b. Al menos 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) debe haber transcurrido ya que cualquier terapia sistémica previa, excepto la terapia de control inmune inhibitoria/estimulante sistémica, que requiere 5 vidas medias.

   do. Al menos 28 días después del tratamiento con bevacizumab. d. Al menos 30 días después de cualquier droga de investigación.

7. Edad: ≥ 12 meses a ≤ 30 años de edad al momento de la inscripción Los primeros 3 sujetos tratados con células T de automóvil GPC2 deben tener ≥ 3 años en el momento de la infusión
8. Estado de rendimiento: los sujetos ≥ 16 años deben tener Karnofsky ≥ 60%. Los sujetos <16 años de edad deben tener una escala Lansky 60%; o estado de rendimiento de ECOG ≤ 2 (ver Sección 11.3).

9. Función normal de órganos y médicos [Se permite la atención de apoyo según los estándares institucionales, es decir, filgrastim, transfusión]

   1. Hemoglobina ≥ 8 g/dl
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,000/μL
   3. Recuento de plaquetas ≥ 75,000/μl, sin transfusión de plaquetas dentro de las 96 horas previas a la inscripción
   4. Recuento de linfocitos absoluto (ALC) ≥ 150/μL

   5. PT/INR, PTT ≤ 1.5 x Uln para la edad

      La función renal, hepática, cardíaca y pulmonar adecuada definida como:

   6. Creatinina sérica <1.5 x uln para edad y género, o aclaramiento de creatinina o GFR (radioisótopo o iotalamato) ≥ 70 ml/min/1.73 m2
   7. ALT de suero o AST ≤ 3x Uln
   8. Bilirrubina total ≤ 1.5 mg/dl, a menos que el sujeto tenga el síndrome de Gilbert
   9. Fracción de eyección cardíaca ≥ 45%
   10. No hay evidencia de derrame pericárdico fisiológicamente significativo según lo determinado por un eco
   11. No hay hallazgos de ECG clínicamente significativos
   12. Sin derrame pleural clínicamente significativo
   13. Oximetría de pulso ≥ 92% en el aire de la habitación, o capacidad vital forzada ≥ 50% del valor predicho
10. No embarazada: las mujeres del potencial de maternidad deben tener una prueba de embarazo negativa.
11. Anticoncepción: los sujetos de potencial de niños o potencial para niños deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro (4) meses después de recibir el régimen preparativo o mientras las células T del automóvil sean detectables en la sangre periférica.
12. Debe proporcionar consentimiento informado. Todos los sujetos ≥ 18 años deben poder dar su consentimiento informado. Para los sujetos <18 años o adultos con capacidad de toma de decisiones limitada, su representante legal autorizado (LAR) (es decir, padre o tutor) debe dar su consentimiento informado. Los sujetos pediátricos se incluirán en la discusión apropiada para la edad y se obtendrá el asentimiento para aquellos> 7 años de edad, cuando sea apropiado. Si un menor de edad tiene mayor de edad durante la participación de este estudio, se le pedirá que reconsenten como adulto.

Criterios de exclusión

1. Cualquier paciente con enfermedad metastásica fuera del SNC.
2. No dispuesto o incapaz, a juicio del investigador, que se coloquen un embalse de CSF (Ommaya o Rickham). No se aplica a los sujetos que tienen un dispositivo preexistente adecuado para la entrega ICV de las celdas T del automóvil y el monitoreo de ICP.
3. Evidencia clínica de mayor/en curso significaba aumento de la presión intracraneal (es decir, herniación inminente) o convulsiones no controladas.
4. Recepción previa de una terapia basada en el receptor de antígeno quimérico (CAR).
5. Actualmente recibe terapia de anticoagulación.

6. Historia conocida de infección con VIH o hepatitis B (HBSAG positivo) o virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo).

   Excepción: se permite un historial de hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable por PCR cuantitativa y/o pruebas de ácido nucleico.

7. Embarazo o lactancia en una mujer posparto.
8. Sensibilidad o alergia conocida a cualquier agente/reactivos utilizado en este estudio.
9. Historia de otra malignidad anterior. Excepción: previamente diagnosticado y tratado definitivamente más de 5 años antes de la inscripción o cuyo pronóstico se considera lo suficientemente bueno como para no garantizar la vigilancia.
10. Inmunodeficiencia primaria o antecedentes de enfermedad autoinmune (por ejemplo, Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que resulta en lesiones de órganos finales o que requieren inmunosupresión sistémica/agentes modificadores sistémicos en los últimos 2 años.
11. Historia de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o stenting, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción.
12. Enfermedades médicas significativas o afecciones mal controladas que, a juicio del investigador, ponen al sujeto en un riesgo inaceptable de complicaciones, que incluyen, entre otros: diabetes mellitus no controlado, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, razones clínicamente significativas, inmunodeficiencia (e.g.g., Infección por HIV), injustificada por el malignado (más de los desordenados (de sí mismo, lo que es más importante, por lo que es un cronrado, por lo que es un crónico que es más importante que sean los razones que sean más. Terapia con corticosteroides u otra terapia inmunosupresora), insuficiencia renal que incluye pacientes que requieren diálisis o disfunción hepática clínicamente significativa.
13. A juicio del investigador, el sujeto o los padres/cuidadores (según sea necesario) no podrá cumplir con los procedimientos de estudio descritos en el protocolo de estudio, incluidas las visitas de seguimiento.