Terapie T buněk GPC2 pro relapsované nebo refrakterní medulloblastom u dětí a mladých dospělých

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza: Histologicky potvrzená diagnóza medulloblastomu nebo jiného primárního embryonálního nádoru CNS podle roku 2021 CNS, která klasifikuje (5. vydání)

   • Mezi další přijatelné embryonální nádory CNS patří:
   • Embryonální nádor s vícevrstvými rozety (ETMR)
   • Pineoblastom
   • Atypický teratoid/rhabdoidní nádor (ATRT) CNS
   • CNS neuroblastom, aktivovaný FOXR2
   • Embryonální nádor CNS NOS
2. Opakující/refrakterní onemocnění: anamnéza relapsovaného a/nebo opakujícího se onemocnění definovaného jako progrese nebo recidiva nádoru po počáteční diagnóze a počáteční léčby léčebným záměrem nebo selhání při dosahování kontroly onemocnění se standardní léčebnou terapií.
3. GPC2 Pozitivní: H-skóre ≥ 100 pomocí IHC barvení prováděného na (předběžné protokol IRB-78780, PI: Katherine Ryan, DO) ve Stanfordské klinické anatomické patologické laboratoři pro GPC2 od vzorku nádoru kdykoli od počáteční diagnózy.
4. Vyhodnocovatelné onemocnění: hodnotící onemocnění podle radiografických nálezů a/nebo pozitivní cytologie mozkomíšního moku do 28 dnů od zápisu.
5. Pacienti s VP Shunts: Pacienti s již existujícími ventrikulo-peritoneálními (VP) Shunt zařízeními musí mít programovatelné shuntové zařízení, které se má zaregistrovat do této studie. Shunt VP není pro tuto studii požadavkem.

6. Předchozí terapie: Žádný omezení počtu předchozích režimů léčby. Toxicita způsobená předchozí terapií musí být stabilní nebo obnovena na ≤ stupeň 1 (s výjimkou klinicky nevýznamných toxicity, jako je alopecie, opatření pro nutriční podpěru, abnormality elektrolytu nebo ty, které neovlivňují schopnost vyšetřovatele posoudit toxicitu léčby).

   Následující období vymývání platí v době zápisu:

   A. Nejméně 6 týdnů po kraniospinální radiační terapii. i. Nejméně 14 dní vymývání potřebných po radioterapii s malým objemem (tj. Stereotaktická radiochirurgie (SRS)).

   b. Nejméně 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší), musí uplynout od jakékoli předchozí systémové terapie, s výjimkou systémové inhibiční/stimulační imunitní kontrolní terapie, která vyžaduje 5 poločasů.

   C. Nejméně 28 dní po ošetření bevacizumabem. d. Nejméně 30 dní po jakékoli vyšetřovací léčivě.

7. Věk: ≥ 12 měsíců až ≤ 30 let v době zápisu První 3 subjekty ošetřené T buňkami GPC2-Car musí být staré ≥ 3 roky v době infuze
8. Stav výkonu: Subjekty ≥ 16 let věku musí mít Karnofsky ≥ 60%. Subjekty <16 let věku musí mít Lansky Scale 60%; nebo stav výkonu ECOG ≤ 2 (viz oddíl 11.3).

9. Normální funkce orgánů a dřeně [Podpůrná péče je povolena podle institucionálních standardů, tj. Filgrastim, transfúze]

   1. Hemoglobin ≥ 8 g/dl
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/μl
   3. Počet krevních destiček ≥ 75 000/μl, bez transfúze destiček do 96 hodin před zápisem
   4. Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 150/μl

   5. PT/INR, PTT ≤ 1,5 x ULN pro věk

      Adekvátní renální, jaterní, srdeční a plicní funkce definovaná jako:

   6. Sérový kreatinin <1,5 x ULN pro věk a pohlaví, nebo kreatinin clearance nebo GFR (radioisotop nebo iothalamate) ≥ 70 ml/min/1,73 M2
   7. Sérum alt nebo ast ≤ 3x Uln
   8. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, pokud subjekt nemá Gilbertův syndrom
   9. Srdeční ejekční frakce ≥ 45%
   10. Žádný důkaz fyziologicky významného perikardiálního výtoku, jak je stanoveno ozvěnou
   11. Žádná klinicky významná zjištění EKG
   12. Žádný klinicky významný pleurální výtok
   13. Pulzní oxymetrie ≥ 92% na vzduchu v místnosti nebo nucená vitální kapacita ≥ 50% předpokládané hodnoty
10. Není těhotná: Ženy s plodným potenciálem musí mít negativní těhotenský test.
11. Antikoncepce: Subjekty nesoucího dítěte nebo potenciálu otvoru pro děti musí být ochotny procvičit antikoncepci od doby zápisu do této studie a čtyři (4) měsíce po obdržení přípravného režimu nebo tak dlouho, dokud jsou v periferní krvi detekovatelné automobilové T buňky.
12. Musí poskytnout informovaný souhlas. Všechny subjekty ≥ 18 let věku musí být schopny poskytnout informovaný souhlas. U subjektů <18 let nebo dospělých s omezenou rozhodovací kapacitou musí jejich právní oprávněný zástupce (LAR) (tj. Rodič nebo opatrovník) poskytnout informovaný souhlas. Pediatrické subjekty budou zahrnuty do diskuse v souvislosti s věkem a budou v případě potřeby získány souhlas pro ty> 7 let. Pokud se nezletilý stane věkem během účasti této studie, bude požádán o přehodnocení jako dospělý.

Kritéria vyloučení

1. Každý pacient s metastatickým onemocněním mimo CNS.
2. Neochotný nebo neschopný, podle úsudku vyšetřovatele, zařadit nádrž CSF (Ommaya nebo Rickham). Nevztahuje se na subjekty, které mají již existující zařízení vhodné pro dodávání ICV T buněk a monitorování ICP.
3. Klinické důkazy o aktivním/průběžném významném zvýšeném intrakraniálním tlaku (tj. Namáhavé herniaci) nebo nekontrolovaných záchvatch.
4. Předchozí přijetí terapie založené na chimérickém antigenovém receptoru (CAR).
5. V současné době dostává antikoagulační terapii.

6. Známá anamnéza infekce HIV nebo hepatitidou B (pozitivní HBSAG) nebo virem hepatitidy C (anti-HCV pozitivní).

   Výjimka: Historie hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová zátěž nedetekovatelná na kvantitativní PCR a/nebo testování nukleových kyselin.

7. Těhotenství nebo kojení u poporodní ženy.
8. Známá citlivost nebo alergie na všechna činidla/činidla použitá v této studii.
9. Historie předchozího dalšího malignity. Výjimka: Dříve diagnostikovaná a definitivně byla léčena více než 5 let před zápisem nebo jehož prognóza je považována za dostatečně dobrý, aby nezaručoval dohled.
10. Primární imunodeficience nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (např. Crohnovy, revmatoidní artritida, systémový lupus), což má za následek koncové poškození orgánů nebo vyžaduje systémové činidla pro systémové imunosupresi/systémové onemocnění v posledních 2 letech.
11. Historie infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy nebo jiná klinicky významná srdeční onemocnění do 12 měsíců od zápisu.
12. Významná lékařská onemocnění nebo špatně kontrolované podmínky, které podle úsudku vyšetřovatele podrobí předmětu nepřijatelnému riziku komplikací, včetně, ale nejen: nekontrolovanou diabetes mellitus, chronická obstrukční plicní onemocnění, plicní fibróza, klinicky významné zánětlivé poruchy, imunokom, imunokom, než je imunokom, než je imunokompromizované, než je imunokompromizované, než je imunokompromizované, než imunokom. (např. Chronická kortikosteroidní terapie nebo jiná imunosupresivní terapie), selhání ledvin včetně pacientů vyžadujících dialýzu nebo klinicky významné dysfunkci jater.
13. Podle úsudku vyšetřovatele nebudou subjekt nebo rodiče/pečovatelé (podle potřeby) schopni dodržovat postupy studie uvedené v protokolu studie včetně následných návštěv.