GPC2-bil T-celleterapi til tilbagefaldt eller ildfast medulloblastoma hos børn og unge voksne

Inkluderingskriterier:

1. Diagnose: Histologisk bekræftet diagnose af medulloblastoma eller anden primær CNS -embryonal tumor i henhold til 2021 CNS Who Classification (5. udgave)

   • Andre acceptable CNS -embryonale tumorer inkluderer:
   • Embryonal tumor med flerlags rosetter (ETMR)
   • Pineoblastoma
   • Atypisk teratoid/rhabdoid tumor (ATRT) af CNS
   • CNS neuroblastoma, FoxR2-aktiveret
   • CNS Embryonal tumor NOS
2. Tilbagevendende/ildfast sygdom: Historie om tilbagefaldt og/eller tilbagevendende sygdom defineret som tumorprogression eller tilbagefald efter den første diagnose og forhåndsbehandling med helbredende intentioner eller manglende opnåelse af sygdomsbekæmpelse med standard kurativ integration.
3. GPC2-positiv: H-score ≥ 100 ved IHC-farvning udført på (Prescreening-protokollen IRB-78780, PI: Katherine Ryan, DO) på Stanford Clinical Anatomic Pathology Lab for GPC2 fra en tumorprøve når som helst siden initial diagnose.
4. Evaluerbar sygdom: Evaluelig sygdom i henhold til radiografiske fund og/eller positiv cerebrospinalvæskekytologi inden for 28 dage efter tilmeldingen.
5. Patienter med VP-shunts: Patienter med allerede eksisterende ventriculo-peritoneal (VP) shunt-enheder skal have en programmerbar shunt-enhed til at tilmelde sig denne undersøgelse. En VP -shunt er ikke et krav til denne undersøgelse.

6. Tidligere terapi: Ingen grænse for antallet af forudgående behandlingsregimer. Toksiciteter på grund af forudgående terapi skal være stabil eller genvundet til ≤ grad 1 (undtagen for klinisk ikke-signifikante toksiciteter såsom alopecia, ernæringsstøtteforanstaltninger, elektrolytabnormaliteter eller dem, der ikke påvirker efterforskerens evne til at vurdere behandlingen fremkommende toksiciteter).

   Følgende udvaskningsperioder gælder på tidspunktet for tilmelding:

   en. Mindst 6 uger efter craniospinal strålebehandling. jeg. Mindst 14 dages udvaskning var nødvendig efter strålebehandling af små volumen (dvs. stereotaktisk radiokirurgi (SRS)).

   b. Mindst 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortere) skal være gået siden enhver forudgående systemisk terapi, bortset fra systemisk inhiberende/stimulerende immunkontrolterapi, som kræver 5 halveringstider.

   c. Mindst 28 dage efter bevacizumab -behandling. d. Mindst 30 dage efter ethvert undersøgelsesmedicin.

7. Alder: ≥ 12 måneder til ≤ 30 år gammel på tidspunktet for tilmelding De første 3 forsøgspersoner, der er behandlet med GPC2-bil T-celler, skal være ≥ 3 år gamle på infusionstidspunktet
8. Præstationsstatus: Emner ≥ 16 år skal have Karnofsky ≥ 60%. Emner <16 år skal have Lansky skala 60%; eller ECOG -præstationsstatus ≤ 2 (se Afsnit 11.3).

9. Normal organ- og marvfunktion [understøttende pleje er tilladt pr. Institutionelle standarder, dvs. filgrastim, transfusion]

   1. Hæmoglobin ≥ 8 g/dl
   2. Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.000/μl
   3. Blodpladetælling ≥ 75.000/μl, uden transfusion af blodplader inden for 96 timer før tilmeldingen
   4. Absolut lymfocyttælling (ALC) ≥ 150/μl

   5. PT/INR, PTT ≤ 1,5 x Uln for alder

      Tilstrækkelig nyre-, lever-, hjerte- og lungefunktion defineret som:

   6. Serumkreatinin <1,5 x Uln for alder og køn eller kreatinin -clearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 M2
   7. Serum alt eller ast ≤ 3x uln
   8. Total Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, medmindre emnet har Gilberts syndrom
   9. Hjertestyringsfraktion ≥ 45%
   10. Intet bevis for fysiologisk signifikant perikardial effusion som bestemt af et ekko
   11. Ingen klinisk signifikante EKG -fund
   12. Ingen klinisk signifikant pleural effusion
   13. Pulsoximetri ≥ 92% på rumluft eller tvang vital kapacitet ≥ 50% af den forudsagte værdi
10. Ikke gravid: Kvinder af fødedygtige potentiale skal have en negativ graviditetstest.
11. Prevention: Emner for børnebærende eller barnefaderpotentiale skal være villige til at praktisere fødselsbekæmpelse fra tilmeldingstidspunktet på denne undersøgelse og i fire (4) måneder efter modtagelse af det forberedende regime eller så længe som CAR T-celler kan påvises i perifert blod.
12. Skal give informeret samtykke. Alle forsøgspersoner ≥ 18 år skal være i stand til at give informeret samtykke. For emner <18 år eller voksne med begrænset beslutningsevne skal deres juridiske autoriserede repræsentant (LAR) (dvs. forælder eller værge) give informeret samtykke. Pædiatriske personer vil blive inkluderet i alders-passende diskussion, og samtykke opnås for disse> 7 år, når det er relevant. Hvis en mindreårig bliver i alder under deltagelse af denne undersøgelse, bliver han/hun bedt om at blive i betragtning som voksen.

Ekskluderingskriterier

1. Enhver patient med metastatisk sygdom uden for CNS.
2. Uvillig eller ude af stand til at have et CSF -reservoir (Ommaya eller Rickham) placeret i efterforskerens dom. Gælder ikke for personer, der har en allerede eksisterende enhed, der er egnet til ICV-levering af CAR T-celler og ICP-overvågning.
3. Klinisk bevis for aktiv/igangværende betydeligt øget intrakranielt tryk (dvs. forestående herniation) eller ukontrollerede anfald.
4. Tidligere modtagelse af en kimær antigenreceptor (CAR) -baseret terapi.
5. Modtager i øjeblikket antikoagulationsterapi.

6. Kendt infektionshistorie med HIV eller hepatitis B (HBsAg-positiv) eller hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv).

   Undtagelse: En historie med hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis den virale belastning ikke er detekterbar pr. Kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest.

7. Graviditet eller amning hos en fødsel efter fødsel.
8. Kendt følsomhed eller allergi over for alle midler/reagenser, der blev anvendt i denne undersøgelse.
9. Historie om tidligere anden malignitet. Undtagelse: Tidligere diagnosticeret og definitivt behandlet mere end 5 år før tilmeldingen, eller hvis prognose anses for god nok til ikke at garantere overvågning.
10. Primær immundefekt eller historie med autoimmun sygdom (f.eks. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus), hvilket resulterer i, at orgelskade eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år.
11. Historie om myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder efter tilmeldingen.
12. Væsentlige medicinske sygdomme eller dårligt kontrollerede tilstande, der under efterforskerens dom sætter emnet med en uacceptabel risiko for komplikationer, herunder men ikke begrænset til: ukontrolleret diabetes mellitus, kronisk obstruktiv lungesygdom, lungefibrose, klinisk signifikante inflammatoriske lidelser, immunodeficiens (f.eks Kortikosteroidbehandling eller anden immunsuppressiv terapi), nyresvigt inklusive patienter, der kræver dialyse, eller klinisk signifikant leverdysfunktion.
13. I efterforskerens dom vil emnet eller forældre/plejere (efter behov) ikke være i stand til at overholde de undersøgelsesprocedurer, der er beskrevet i undersøgelsesprotokollen, herunder opfølgningsbesøg.