Terapia de células T GPC2-Car para meduloblastoma recidivado ou refratário em crianças e adultos jovens

Critérios de inclusão:

1. Diagnóstico: Diagnóstico Histologicamente confirmado de meduloblastoma ou outro tumor embrionário do SNC primário de acordo com 2021 CNS Who Classification (5ª edição)

   • Outros tumores embrionários aceitáveis do CNS incluem:
   • Tumor embrionário com rosetas multicamadas (ETMR)
   • Pineoblastoma
   • Tumor atípico teratóide/rabdóide (ATRT) do CNS
   • Neuroblastoma do SNC, ativado por FoxR2
   • Tumor embrionário do CNS nos
2. Doença recorrente/refratária: Histórico de doença recidivada e/ou recorrente definida como progressão ou recorrência do tumor após diagnóstico inicial e tratamento inicial com intenção curativa, ou falha em obter controle de doenças com terapia com intenção curativa padrão.
3. GPC2 positivo: escore H ≥ 100 por coloração de IHC realizada no (protocolo de pré-reenção IRB-78780, PI: Katherine Ryan, DO) no Laboratório de Patologia Clínica de Patologia Clínica de Stanford para GPC2 de uma amostra de tumor em diante diagnóstico inicial.
4. Doença avaliada: doença avaliada de acordo com achados radiográficos e/ou citologia do líquido cefalorraquidiano positivo dentro de 28 dias após a inscrição.
5. Pacientes com shunts de VP: Pacientes com dispositivos de derivação pré-existente ventriculo-peritoneal (VP) devem ter um dispositivo de derivação programável para se inscrever neste estudo. Um shunt de vice -presidente não é um requisito para este estudo.

6. Terapia anterior: Sem limite para o número de regimes anteriores de tratamento. As toxicidades devido à terapia anterior devem ser estáveis ou recuperadas para ≤ grau 1 (exceto para toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia, medidas de suporte nutricional, anormalidades eletrolíticas ou aqueles que não afetam a capacidade do investigador de avaliar toxicidades emergentes ao tratamento).

   Os seguintes períodos de lavagem se aplicam no momento da inscrição:

   um. Pelo menos 6 semanas após a terapia de radiação cranioespinal. eu. Pelo menos 14 dias de lavagem necessária após radioterapia de pequeno volume (isto é, radiocirurgia estereotática (SRS)).

   b. Pelo menos 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior, exceto para terapia de ponto de verificação imune inibitório/estimulador sistêmico, que requer 5 meias-vidas.

   c. Pelo menos 28 dias após o tratamento com bevacizumab. d. Pelo menos 30 dias após qualquer medicamento investigacional.

7. Idade: ≥ 12 meses a ≤ 30 anos de idade no momento da inscrição Os três primeiros indivíduos tratados com células T GPC2-Car devem ter ≥ 3 anos no momento da infusão
8. Status do desempenho: indivíduos ≥ 16 anos de idade devem ter Karnofsky ≥ 60%. Indivíduos <16 anos de idade devem ter escala de Lansky 60%; ou status de desempenho do ECOG ≤ 2 (consulte a Seção 11.3).

9. Função normal de órgãos e medula [Cuidados de apoio são permitidos por padrões institucionais, isto é, filgrastim, transfusão]

   1. Hemoglobina ≥ 8 g/dl
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/μl
   3. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/μl, sem transfusão de plaquetas dentro de 96 horas antes da inscrição
   4. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 150/μl

   5. Pt/inr, ptt ≤ 1,5 x uln para idade

      Função adequada renal, hepática, cardíaca e pulmonar definida como:

   6. Creatinina sérica <1,5 x Uln para idade e sexo, ou depuração de creatinina ou TFG (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 M2
   7. Sérico alt ou ast ≤ 3x ULN
   8. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, a menos que o sujeito tenha a síndrome de Gilbert
   9. Fração de ejeção cardíaca ≥ 45%
   10. Nenhuma evidência de derrame pericárdico fisiologicamente significativo, conforme determinado por um eco
   11. Sem achados clinicamente significativos de ECG
   12. Sem derrame pleural clinicamente significativo
   13. Oximetria de pulso ≥ 92% no ar ambiente, ou capacidade vital forçada ≥ 50% do valor previsto
10. Não grávida: as fêmeas do potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez negativo.
11. Contracepção: Os indivíduos do potencial de manutenção de crianças ou de fatura infantil devem estar dispostos a praticar o controle da natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro (4) meses após o recebimento do regime preparativo ou enquanto as células T do CAR forem detectáveis no sangue periférico.
12. Deve fornecer consentimento informado. Todos os indivíduos ≥ 18 anos de idade devem ser capazes de fornecer consentimento informado. Para indivíduos <18 anos ou adultos com capacidade limitada de tomada de decisão, seu representante autorizado legal (LAR) (ou seja, pai ou responsável) deve dar consentimento informado. Os indivíduos pediátricos serão incluídos na discussão e consentimento apropriados à idade, serão obtidos para aqueles com> 7 anos de idade, quando apropriado. Se um menor de idade ter a maioridade durante a participação deste estudo, ele será solicitado a reconstruir como adulto.

Critérios de exclusão

1. Qualquer paciente com doença metastática fora do SNC.
2. Não querendo ou incapazes, no julgamento do investigador, de ter um reservatório do CSF (Ommaya ou Rickham). Não se aplica a indivíduos que possuem um dispositivo pré-existente adequado para a entrega de ICV de células T CAR e monitoramento de ICP.
3. Evidências clínicas de pressão intracraniana significativa ativa/contínua (isto é, hérnia iminente) ou crises não controladas.
4. Recebimento prévio de uma terapia baseada em receptor de antígeno quimérico (CAR).
5. Atualmente recebendo terapia de anticoagulação.

6. História conhecida de infecção por HIV ou hepatite B (HBSAG positiva) ou vírus da hepatite C (anti-HCV positivo).

   Exceção: É permitido uma história de hepatite B ou hepatite C se a carga viral for indetectável por PCR quantitativa e/ou teste de ácido nucleico.

7. Gravidez ou amamentação em uma fêmea pós -parto.
8. Sensibilidade ou alergia conhecida a qualquer agente/reagente usado neste estudo.
9. História da outra malignidade anterior. Exceção: diagnosticado anteriormente e tratado definitivamente mais de 5 anos antes da inscrição ou cujo prognóstico é considerado bom o suficiente para não justificar a vigilância.
10. Imunodeficiência primária ou história da doença auto -imune (por exemplo, artrite reumatóide de Crohn, lúpus sistêmico), resultando em lesão nos órgãos finais ou requer agentes sistêmicos de imunossupressão/modificação de doenças sistêmicas nos últimos 2 anos.
11. História do infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição.
12. Doenças médicas significativas ou condições pouco controladas que, no julgamento do investigador, colocam o sujeito em um risco inaceitável de complicações, incluindo, entre outros, diabetes mellitus, crônica, doenças pulmonares, fibrose pulmonar, distúrbios inflamatórios clinicamente significativos, imunodiência (e.g.gmosatis, Inflexes, Inflexões Infóricas, Immunoderados (E.G., E.G. Terapia com corticosteróide ou outra terapia imunossupressora), insuficiência renal, incluindo pacientes que requer diálise ou disfunção hepática clinicamente significativa.
13. No julgamento do investigador, o sujeito ou os pais/cuidadores (conforme necessário) não poderão cumprir os procedimentos do estudo descritos no protocolo do estudo, incluindo visitas de acompanhamento.