Terapia delle cellule T GPC2-CAR per medulloblastoma recidivante o refrattario nei bambini e nei giovani adulti

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi: diagnosi istologicamente confermata del medulloblastoma o di altri tumori embrionali del SNC primario secondo la classificazione del CNS del CNS del CNS (5a edizione)

   • Altri tumori embrionali del SNC accettabili includono:
   • Tumore embrionale con rosette multistrato (ETMR)
   • Pineoblastoma
   • Teratoide atipico/tumore rabdoide (ATRT) del SNC
   • Neuroblastoma del SNC, attivato da FoxR2
   • Tumore embrionale del SN.
2. Malattia ricorrente/refrattaria: storia di malattia recidiva e/o ricorrente definita come progressione del tumore o recidiva dopo la diagnosi iniziale e il trattamento iniziale con intento curativo o incapacità di raggiungere il controllo della malattia con terapia standard-curativa.
3. GPC2 Positivo: punteggio H ≥ 100 mediante colorazione IHC eseguita sul laboratorio di patologia anatomica anatomica clinica clinica di Stanford Clinical Anatomic Patology Clinical Clinical Clinical Clinical Clinical Clinical Clinical Clinical Patology.
4. Malattia valutabile: malattia valutabile secondo i risultati radiografici e/o citologia del liquido cerebrospinale positivo entro 28 giorni dall'arruolamento.
5. I pazienti con shunt VP: i pazienti con i dispositivi di shunt ventricolo-peritoneale (VP) preesistenti devono avere un dispositivo di shunt programmabile per iscriversi a questo studio. Uno shunt VP non è un requisito per questo studio.

6. Terapia precedente: nessun limite al numero di precedenti regimi di trattamento. Le tossicità dovute alla terapia precedente devono essere stabili o recuperate a ≤ Grado 1 (ad eccezione di tossicità clinicamente non significative come l'alopecia, misure di supporto nutrizionale, anomalie degli elettroliti o quelle che non hanno un impatto sulla capacità dell'investigatore di valutare le tossicità emergenti del trattamento).

   I seguenti periodi di lavaggio si applicano al momento dell'iscrizione:

   UN. Almeno 6 settimane dopo la radioterapia craniosospinale. io. Almeno 14 giorni di lavaggio necessari a seguito di radioterapia a piccolo volume (cioè radiochirurgia stereotassica (SRS)).

   B. Almeno 21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) devono essere trascorsi da qualsiasi precedente terapia sistemica, ad eccezione della terapia sistemica inibitoria/stimolante del checkpoint immunitario, che richiede 5 emivite.

   C. Almeno 28 giorni dopo il trattamento di Bevacizumab. D. Almeno 30 giorni dopo qualsiasi farmaco investigativo.

7. Età: da ≥ 12 mesi a ≤ 30 anni al momento dell'iscrizione I primi 3 soggetti trattati con cellule T GPC2-CAR devono avere ≥ 3 anni al momento dell'infusione
8. Stato delle prestazioni: i soggetti ≥ 16 anni di età devono avere karnofsky ≥ 60%. I soggetti <16 anni devono avere una scala di Lansky 60%; o Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2 (vedere la sezione 11.3).

9. Organo normale e funzione di midollo [è consentito cure di supporto per standard istituzionali, ovvero filgrastim, trasfusione]

   1. Emoglobina ≥ 8 g/dl
   2. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1.000/μl
   3. Conte di piastrine ≥ 75.000/μl, senza trasfusione di piastrine entro 96 ore prima dell'iscrizione
   4. Conta dei linfociti assoluti (ALC) ≥ 150/μl

   5. PT/INR, PTT ≤ 1,5 x Uln per età

      Funzione renale, epatica, cardiaca e polmonare adeguata definita come:

   6. Creatinina sierica <1,5 x ULN per età e sesso, clearance della creatinina o GFR (radioisotopo o iothalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 M2
   7. Siero alt o AST ≤ 3x Uln
   8. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl, a meno che il soggetto non abbia la sindrome di Gilbert
   9. Frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%
   10. Nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo come determinato da un'eco
   11. Nessun risultato di ECG clinicamente significativo
   12. Nessun versamento pleurico clinicamente significativo
   13. Pulse ossimetria ≥ 92% sull'aria ambiente o capacità vitale forzata ≥ 50% del valore previsto
10. Non in gravidanza: le femmine di potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza negativo.
11. Contraccezione: i soggetti del potenziale di infiammabilità o di preparazione per bambini devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'iscrizione a questo studio e per quattro (4) mesi dopo aver ricevuto il regime preparativo o per tutto il tempo in cui le cellule T CAR sono rilevabili nel sangue periferico.
12. Deve fornire il consenso informato. Tutti i soggetti ≥ 18 anni devono essere in grado di dare il consenso informato. Per i soggetti <18 anni o adulti con una capacità decisionale limitata, il loro rappresentante autorizzato legale (LAR) (cioè il genitore o il tutore) deve dare il consenso informato. I soggetti pediatrici saranno inclusi nella discussione e il consenso adeguato all'età saranno ottenuti per quelli> 7 anni, quando appropriato. Se un minore diventa maggiorenne durante la partecipazione di questo studio, gli verrà chiesto di riconsiderare da adulto.

Criteri di esclusione

1. Qualsiasi paziente con malattia metastatica al di fuori del sistema nervoso centrale.
2. Non disposto o incapace, a giudizio dell'investigatore, di avere un serbatoio di CSF (Omaya o Rickham). Non si applica ai soggetti che hanno un dispositivo preesistente adatto alla consegna ICV delle celle T CAR e del monitoraggio ICP.
3. Evidenza clinica di significativi significativi attivi/in corso aumentati pressione intracranica (cioè ernia imminente) o convulsioni non controllate.
4. PRESETTO PREVENTARE DI UNA TERAPIA BASE RECITTORE CHIMERICA (CAR).
5. Attualmente riceve terapia anticoagulante.

6. Storia nota di infezione con HIV o epatite B (HBSAG Positive) o virus dell'epatite C (anti-HCV positivo).

   Eccezione: è consentita una storia di epatite B o epatite C se la carico virale non è rilevabile per PCR quantitativa e/o test di acido nucleico.

7. Gravidanza o allattamento al seno in una femmina postpartum.
8. Sensibilità nota o allergia a tutti gli agenti/reagenti utilizzati in questo studio.
9. Storia della prima malignità. Eccezione: precedentemente diagnosticato e trattato in modo definitivo più di 5 anni prima dell'iscrizione o la cui prognosi è considerata abbastanza buona da non giustificare la sorveglianza.
10. Immunodeficienza primaria o storia della malattia autoimmune (ad es. Crohn's, artrite reumatoide, lupus sistemico) con conseguente danno da organizzazioni o che richiede immunosoppressione sistemica/agenti di modifica della malattia sistemica negli ultimi 2 anni.
11. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stenting, angina instabile o altre malattie cardiache clinicamente significative entro 12 mesi dall'iscrizione.
12. Malattie mediche significative o condizioni scarsamente controllate che, nel giudizio dell'investigatore, mettono il soggetto a un rischio inaccettabile di complicanze, incluso ma non limitato a: diabete mellito incontrollato, cronica ostruttiva polmonare, motivi per malincisi, clnti -esto, clnti -esto. terapia con corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva), insufficienza renale tra cui pazienti che richiedono dialisi o disfunzione epatica clinicamente significativa.
13. A giudizio dell'investigatore, l'argomento o i genitori/caregiver (come richiesto) non saranno in grado di rispettare le procedure di studio delineate nel protocollo di studio, comprese le visite di follow-up.