THREAT: Testen van Schade Gerelateerd aan Blootstelling aan Allergene en Epitheliale Toxines

Studiebeschrijving:

In deze studie willen we onderzoeken of er een verband bestaat tussen leefstijlblootstellingen, ontsteking en ziekte door deelnemers bloot te stellen aan omgevingen met realistische niveaus van veelgebruikte huid- en haarproducten (bijv. zeep, shampoo), een typisch Westers dieet van bewerkt voedsel en/of alomtegenwoordige luchtblootstellingen, en aan omgevingen met schonere, meer natuurlijke contactstoffen en minder bewerkt voedsel. Deelnemers zullen maximaal 7 dagen als patiënt doorbrengen in een gecontroleerde omgeving met de toegewezen blootstellingen, en maximaal 7 dagen als patiënt in een schonere omgeving. We zullen tijdens de klinische opnames diverse biologische monsters en gegevens verzamelen om veranderingen in huid-, maagdarm- (GI) en luchtwegonderzoeksparameters te identificeren.

De studie bestaat uit 2 fasen met een cross-over ontwerp in elke fase. Fase 1 wordt verdeeld in 3 cohorten: één cohort om veranderingen in de huid te identificeren, één voor GI-veranderingen en één voor luchtwegveranderingen. Binnen elk cohort worden deelnemers geblokrandomiseerd om maximaal 7 dagen in de klinische eenheid door te brengen met ofwel de specifiek toegewezen experimentele (gebruikelijke) of controle (zuivere) blootstellingen. Binnen elk van de 3 cohorten richten de gebruikelijke blootstellingen zich op een specifiek orgaansysteem (huid, GI of luchtweg). Na een korte wash-outperiode wisselen deelnemers vervolgens over naar de andere gerichte blootstelling (d.w.z. van gebruikelijke naar zuivere of vice versa), voor een aanvullende klinische opname van maximaal 7 dagen. De bevindingen van de eerste klinische opname van elke deelnemer worden vergeleken met de bevindingen van hun cross-over tweede klinische opname.

De gegevens die in Fase 1 zijn verzameld, kunnen worden gebruikt om de onderzoeksparameters van deelnemers die zijn ingeschreven in Fase 2 te verduidelijken, waarbij nieuwe deelnemers worden gerandomiseerd naar alle gebruikelijke blootstellingsdomeinen (huid + GI + luchtweg) vs. zuivere (controle) en vervolgens een cross-over.

Doelstellingen:

Primaire doelstellingen Fase 1:

1. Cohort 1: Bepalen van de effecten van gebruikelijke vs. zuivere blootstellingen op de huid bij gezonde vrijwilligers.
2. Cohort 2: Bepalen van de effecten van gebruikelijke vs. zuivere blootstellingen op het maagdarmkanaal bij gezonde vrijwilligers.
3. Cohort 3: Bepalen van de effecten van gebruikelijke vs. zuivere blootstellingen op de luchtwegen bij gezonde vrijwilligers.

Secundaire doelstelling Fase 1: Bepalen van de gecombineerde effecten van gebruikelijke vs. zuivere blootstellingen op de huid, darmen en luchtwegen bij gezen vrijwilligers.

Primaire doelstelling Fase 2: Bepalen van de gecombineerde effecten van gebruikelijke vs. zuivere blootstellingen op de huid, darmen en luchtwegen bij gezonde vrijwilligers.

Eindpunten:

Primaire eindpunten Fase 1:

1. Cohort 1 (huid): Het primaire eindpunt voor de huidsubstudie is de huidimpedantieveranderingsrespons van de gebruikelijke omgeving (als een logaritmisch geometrisch gemiddelde ratio [GMR]) minus de gemiddelde huidimpedantieveranderingsrespons van de zuivere omgeving (als een log GMR). Voor elke cross-over interventieperiode (gebruikelijk of zuiver) meten we de GMR als de ratio van het geometrisch gemiddelde (GM) van de gemiddelde huidimpedantiemetingen op de laatste dag van de klinische opname over het GM van de gemiddelde huidimpedantiemetingen op dag 0 (baseline).
2. Cohort 2 (GI): Het primaire eindpunt voor de GI-substudie is analoog aan dat van de huidsubstudie, behalve dat huidimpedantie wordt vervangen door de Shannon-Weaver-diversiteitsindex (een maat voor metabole diversiteit) gemeten op het darmmicrobioom.
3. Cohort 3 (luchtweg): Het primaire eindpunt voor de luchtwegsubstudie is de luchtwegmaximale veranderingsrespons van de gebruikelijke omgeving (als de logaritme van het GM van het maximum van de dagelijkse veranderingsrespons) minus de luchtwegmaximale veranderingsrespons van de zuivere omgeving. Voor elke cross-over interventieperiode (gebruikelijk of zuiver) meten we de dagelijkse veranderingsrespons van elk individu als luchtwegweerstand (R5) gemeten op elke dag van de klinische opname over de R5 op dag 0 (baseline).

Secundaire eindpunten Fase 1 vergelijken gebruikelijke vs. zuivere cross-over periode responsen als volgt:

1. Cohort 1 (huid):

   • Percentage deelnemers dat een 30% reductie in huidimpedantie ervaart van opname tot elk tijdstip tijdens de klinische opname.
   • Verandering in metabole functionele analyse en/of specifieke taxa van het huidmicrobioom van opname tot laatste dag van de klinische opname.
   • Verandering in huidmetabolomics door tape-stripanalyse tijdens studieblootstelling.

2. Cohort 2 (GI):

   • Verandering in metabole functionele analyse en/of specifieke taxa van het darmmicrobioom.
   • Verandering in diversiteitsindex, metabole functionele analyse en/of specifieke taxa van het oraal microbioom.

3. Cohort 3 (luchtweg):

   - Toename in R5 van opname tot laatste dag van klinische opname door impulsoscillometrie (IOS).

4. Alle 3 Cohorten:

   • Verandering in serum- en/of intradermale vloeistof ontstekingsmarkers tijdens studieblootstelling.
   • Verandering in serum lipopolysacchariden (LPS) en bacteriële translocatiemarkers (een marker van GI-barrière-integriteit) tijdens studieblootstelling.
   • Verandering in kwaliteit van leven ten opzichte van baseline tijdens blootstellingen aan contactstoffen.
   • Verandering in reukzin tijdens studieblootstelling.

Eindpunt Fase 2: Gebaseerd op geïsoleerde blootstellingen van enkele orgaansystemen en randomisatieontwerp in Fase 1, herhaal primaire en secundaire eindpuntresponsen van Fase 1.