Onderzoek naar een AI-gestethoscoop om antibioticagebruik te verbeteren (BLAAAST)

Deelnemers worden gescreend op geschiktheid door studieartsen. Kinderen die positief screenen, worden vervolgens beoordeeld op geschiktheid. Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt verkregen. Alle ingeschreven kinderen krijgen een longgeluidsopname. Studieartsen nemen achtereenvolgens longgeluiden op met de digitale stethoscoop op vier borstposities (twee voor en twee achter) bij de deelnemers. Elke borstpositie-opname duurt 15 seconden en de totale procedure duurt ongeveer 2 minuten. Longgeluidsopnamen worden overgedragen naar een versleutelde tablet en geanalyseerd door het convolutioneel neuraal netwerkmodel om automatisch normale en abnormale longgeluiden te detecteren. Geblokkeerde randomisatie vindt plaats nadat de opname is voltooid. Kinderen die toestemmen en aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden gerandomiseerd in een van de twee armen.

Kinderen die gerandomiseerd zijn voor de interventie, krijgen amoxicillinesiroop (concentratie 250mg/5ml) of placebo op basis van de longgeluidsclassificatie van het geautomatiseerde algoritme. Kinderen met een positief digitaal stethoscoopresultaat krijgen amoxicilline, terwijl kinderen met een negatief digitaal stethoscoopresultaat placebo krijgen. Alle kinderen in de controle-arm (standaardzorg) krijgen amoxicilline. De behandelingsduur is vijf dagen volgens de richtlijnen van Integrate Management of Childhood Illnesses (IMCI), waarbij het studiemiddel twee keer per dag wordt toegediend. Kinderen die gerandomiseerd zijn voor de controlegroep, krijgen amoxicillinesiroop (concentratie 250mg/5ml) gedurende vijf dagen, aangezien alle controles voldoen aan de IMCI-criteria voor longontsteking. Studieartsen en verzorgers in de IMCI-kliniek zijn geblindeerd voor de randomisatiegroep. Blindering wordt bereikt door de digitale stethoscoop toe te passen op alle ingeschreven kinderen en het geautomatiseerde algoritmeresultaat op het apparaat te verbergen.

Getrainde paramedici van gemeenschapsgezondheidswerkers, uitgerust met een pulsoximeter en paracetamol, voeren huisbezoeken uit voor alle deelnemers op studiedag 2, 3, 5 en 14 na inschrijving (gedefinieerd als Dag 1). Een studiearts voert het dag 7-studiebezoek uit en bepaalt het primaire eindpunt. Er wordt een vensterperiode van 24 uur toegestaan voor elk huisbezoek voor het geval de deelnemer niet beschikbaar is op de geplande bezoekdag.

Elk kind dat voldoet aan de criteria voor behandelingsfalen, wordt onmiddellijk vervoerd naar de studiefaciliteit (Upazila Health Complex) voor bevestiging door de studiearts en verdere behandelingsplanning. Evenzo leidt een zuurstofverzadiging van 90-94% tot verwijzing naar de studiearts voor beoordeling op behandelingsfalen. Bevestiging door de studiearts is vereist voor een behandelingsfalen-uitkomst. Verzorgers krijgen een proef-telefoonhotline voor communicatie tussen geplande bezoeken (via sms of telefoongesprek) als er ouderlijke zorgen zijn tussen de huisbezoeken. Als verzorgers dat prefereren, kunnen ze ook terugkeren naar de studiekliniek voor een herbeoordeling door de studiearts tussen de huisbezoeken van de gemeenschapsgezondheidswerker (CHW).

Voor elke deelnemer die amoxicilline of placebo krijgt en bij wie een door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gedefinieerd noodteken, een door de WHO gedefinieerd klinisch gevarenteken of door de WHO gedefinieerde hypoxemie wordt bevestigd, wordt het kind opgenomen in het ziekenhuis en krijgt het parenterale antibiotica volgens WHO-richtlijnen en in overeenstemming met de nationale richtlijnen van Bangladesh. Verdere behandeling en klinisch management zijn ter beoordeling van de behandelend arts. Voor elke deelnemer die amoxicilline of placebo krijgt en bij wie op dag 7 lagere borstwandintrekking en/of zeer snelle ademhaling voor de leeftijd wordt bevestigd en die geen door de WHO gedefinieerde noodtekens, geen door de WHO gedefinieerde klinische gevarentekens en geen door de WHO gedefinieerde hypoxemie heeft, wordt het kind gestart met orale amoxicilline-clavulaanzuur gedurende minimaal 5 dagen. Verdere behandeling en klinisch management zijn ter beoordeling van de behandelend arts. Ontblinding vindt alleen plaats wanneer kennis van de behandelingstoewijzing essentieel is voor het klinisch management van een deelnemer of wanneer vereist om een ernstige bijwerking of onverwacht probleem dat een risico vormt voor de veiligheid van de deelnemer aan te pakken.

Deelnemers worden gedurende een periode van 2 weken elk ingeschreven in de proef. Er zijn minimaal 6 studiebezoeken. Het gebruik van een placebo in deze studie is gerechtvaardigd om de therapietrouw van de deelnemers aan de toegewezen behandeling te behouden en de vergelijkbaarheid tussen de interventie- en controlegroepen te waarborgen. Zonder placebo zijn deelnemers die geen antibiotica krijgen waarschijnlijk ontevreden en zoeken ze behandeling bij een andere zorgverlener, waardoor een protocolovertreding, waarnemingsbias ontstaat en de geldigheid van de studie wordt aangetast door een over- of onderschatting van het werkelijke behandeleffect. Door blindering te waarborgen, is de placebo ook cruciaal voor het verminderen van bias in de uitkomstbeoordeling door de studieonderzoekers. Kortom, door een placebo te gebruiken, kan de studie nauwkeurig onderscheid maken tussen de effecten van het correct achterwege laten van antibiotica en mogelijke behandeleffecten, waardoor robuuste en betrouwbare resultaten worden verkregen die hoogstwaarschijnlijk invloed hebben op het gezondheidsbeleid.

Met een steekproefomvang van 2500 en een behandelingsfalenpercentage van één week (7 dagen) in de placebo-arm van de proef van ongeveer 4% op basis van eerdere gegevens, en de non-inferioriteitsmarge is gekozen op 2% op basis van het grootste klinisch aanvaardbare verschil tussen behandelingsfalen van de interventie vergeleken met de standaardzorg. Gezien deze parameters hebben de onderzoekers minstens 80% power om de nulhypothese van inferioriteit te verwerpen, ervan uitgaande dat het behandelingsfalenpercentage in de interventie-arm gelijk is aan de placebo-arm, op 4%, met een eenzijdig type één-fout van 0,05.

Het vereisen van medische zorg, het vereisen van ziekenhuisopname en sterfte onder studiedeelnemers worden door de studie geregistreerd als de 3 primaire veiligheidsindicatoren. Naast deze 3 parameters verzamelen de onderzoekers gegevens over alle onverwachte bijwerkingen (AEs) die tijdens de studieperiode optreden. AEs worden actief verzameld vanaf inschrijving tot en met dag 14 na inschrijving, of tot voltooiing van alle follow-upprocedures, wat later plaatsvindt.

Er worden rigoureuze veiligheidsmaatregelen getroffen, waaronder geschiktheidsbeperkingen tot 'laag risico'-kinderen met niet-ernstige klinische longontsteking, een hotline voor 24/7 communicatie, nauwe huishoudelijke follow-up (minimaal 5 huisbezoeken, inclusief dagelijks gedurende de eerste 3 dagen van ziekte), en het faciliteren van kliniektransport voor deelnemers indien nodig. De proef heeft een Data Safety and Monitoring Board (DSMB) en een Technische Adviesgroep. Indien ongeplande bezoeken aan de gezondheidszorgfaciliteit noodzakelijk zijn, worden deelnemers vergoed voor eventuele reiskosten. Deelnemers worden niet direct gecompenseerd voor studiebezoeken die thuis worden uitgevoerd en voor studiebezoeken die worden gecoördineerd met routinematige gezondheidszorgbezoeken in ziekenhuizen.