Studie zu einem KI-fähigen digitalen Stethoskop zur Verbesserung der Antibiotika-Verordnungsstrategie (BLAAAST)

Die Teilnehmer werden von Studienärzten auf ihre Eignung untersucht. Kinder, die positiv getestet werden, werden dann auf ihre Eignung beurteilt. Eine schriftliche Einwilligungserklärung wird eingeholt. Bei allen eingeschriebenen Kindern wird eine Aufnahme der Lungengeräusche durchgeführt. Studienärzte werden nacheinander Lungengeräusche mit dem digitalen Stethoskop an vier Brustpositionen (zwei vordere und zwei hintere) bei den Teilnehmern aufnehmen. Jede Aufnahme an einer Brustposition dauert 15 Sekunden, und der gesamte Vorgang etwa 2 Minuten. Die Aufnahmen der Lungengeräusche werden auf ein verschlüsseltes Tablet übertragen und vom Faltungsneuronalen Netzwerkmodell analysiert, um automatisch normale und abnormale Lungengeräusche zu erkennen. Eine blockweise Randomisierung erfolgt nach Abschluss der Aufnahme. Kinder, die einwilligen und die Eignungskriterien erfüllen, werden in eine von zwei Gruppen randomisiert.

Kinder, die der Interventionsgruppe zugewiesen werden, erhalten je nach Klassifizierung der Lungengeräusche durch den automatisierten Algorithmus Amoxicillin-Sirup (Konzentration 250 mg/5 ml) oder Placebo. Kinder mit einem positiven digitalen Stethoskop-Ergebnis erhalten Amoxicillin, während Kinder mit einem negativen digitalen Stethoskop-Ergebnis Placebo erhalten. Alle Kinder in der Kontrollgruppe (Standardversorgung) erhalten Amoxicillin. Die Behandlungsdauer beträgt fünf Tage gemäß den Richtlinien des Integrierten Managements von Kinderkrankheiten (IMCI), wobei das Studienprodukt zweimal täglich verabreicht wird. Kinder, die der Kontrollgruppe zugewiesen werden, erhalten fünf Tage lang Amoxicillin-Sirup (Konzentration 250 mg/5 ml), da alle Kontrollpersonen die IMCI-Pneumonie-Kriterien erfüllen. Studienärzte und Betreuer in der IMCI-Klinik werden über die Randomisierungsgruppe verblindet. Die Verblindung wird erreicht, indem das digitale Stethoskop bei allen eingeschriebenen Kindern angewendet wird und das Ergebnis des automatisierten Algorithmus auf dem Gerät verborgen bleibt.

Geschulte Gemeinde-Gesundheitsarbeiter (Paramedics), die mit einem Pulsoximeter und Paracetamol ausgestattet sind, werden bei allen Teilnehmern an den Studientagen 2, 3, 5 und 14 nach der Einschreibung (definiert als Tag 1) Hausbesuche durchführen. Ein Studienarzt wird den Studienbesuch am Tag 7 durchführen und das primäre Ergebnis zuweisen. Für jeden Hausbesuch wird ein Zeitfenster von 24 Stunden zugelassen, falls der Teilnehmer am geplanten Besuchstag nicht verfügbar ist.

Jedes Kind, das die Kriterien für ein Therapieversagen erfüllt, wird sofort in die Studieneinrichtung (Upazila Health Complex) gebracht, um die Bestätigung durch den Studienarzt und die weitere Behandlungsplanung zu erhalten. Ebenso führt eine gemessene Sauerstoffsättigung von 90–94 % zu einer Überweisung an den Studienarzt zur Beurteilung eines Therapieversagens. Die Bestätigung durch den Studienarzt ist für ein Therapieversagen-Ergebnis erforderlich. Den Betreuern wird eine Telefon-Hotline für die Kommunikation zwischen den geplanten Besuchen (per SMS oder Telefonanruf) zur Verfügung gestellt, falls elterliche Bedenken zwischen den Hausbesuchen auftreten. Wenn die Betreuer es bevorzugen, können sie auch zwischen den Hausbesuchen des Gemeinde-Gesundheitsarbeiters (CHW) in die Studienklinik zurückkehren, um eine erneute Beurteilung durch den Studienarzt zu erhalten.

Für jeden Teilnehmer, der Amoxicillin oder Placebo erhält und bei dem ein von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiertes Notfallzeichen, ein von der WHO definiertes klinisches Gefahrenzeichen oder eine von der WHO definierte Hypoxämie bestätigt wird, wird das Kind hospitalisiert und erhält parenterale Antibiotika gemäß den WHO-Richtlinien und in Übereinstimmung mit den nationalen Richtlinien Bangladeschs. Weitere Behandlung und klinisches Management liegen im Ermessen des behandelnden Arztes. Für jeden Teilnehmer unter Amoxicillin oder Placebo, bei dem am Tag 7 eine Einziehung der unteren Brustwand und/oder eine sehr schnelle Atmung für das Alter bestätigt wird und der bestätigt ohne WHO-definierte Notfallzeichen, ohne WHO-definierte klinische Gefahrenzeichen und ohne WHO-definierte Hypoxämie ist, wird das Kind mit oralem Amoxicillin-Clavulansäure über mindestens 5 Tage behandelt. Weitere Behandlung und klinisches Management liegen im Ermessen des behandelnden Arztes. Eine Entblindung erfolgt nur, wenn die Kenntnis der Behandlungszuweisung für das klinische Management eines Teilnehmers wesentlich ist oder wenn dies erforderlich ist, um ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder ein unerwartetes Problem zu behandeln, das ein Risiko für die Sicherheit des Teilnehmers darstellt.

Die Teilnehmer werden für einen Zeitraum von jeweils 2 Wochen in die Studie eingeschrieben. Es gibt mindestens 6 Studienbesuche. Die Verwendung eines Placebos in dieser Studie ist gerechtfertigt, um die Einhaltung der zugewiesenen Behandlung durch die Teilnehmer aufrechtzuerhalten und die Vergleichbarkeit zwischen Interventions- und Kontrollgruppen sicherzustellen. Ohne Placebo wären Teilnehmer, die keine Antibiotika erhalten, wahrscheinlich unzufrieden und würden eine Behandlung bei einem anderen Anbieter suchen, was zu einem Protokollverstoß, Beobachterverzerrung und einer Beeinträchtigung der Validität der Studie führen würde, indem der wahre Behandlungseffekt über- oder unterschätzt wird. Durch die Gewährleistung der Verblindung ist das Placebo auch entscheidend, um Verzerrungen bei der Ergebnisbewertung durch die Studienuntersucher zu reduzieren. Zusammenfassend kann die Studie durch die Verwendung eines Placebos genau zwischen den Auswirkungen des angemessenen Zurückhaltens von Antibiotika und möglichen Behandlungseffekten unterscheiden und so robuste und zuverlässige Ergebnisse liefern, die mit größter Wahrscheinlichkeit Einfluss auf die Gesundheitspolitik haben.

Bei einer Stichprobengröße von 2500 und einer einwöchigen (7 Tage) Therapieversagensrate in der Placebo-Gruppe der Studie von etwa 4 % basierend auf früheren Daten, und einer gewählten Nichtunterlegenheitsmarge von 2 % basierend auf dem größten klinisch akzeptablen Unterschied zwischen dem Therapieversagen der Intervention im Vergleich zur Standardversorgung. Angesichts dieser Parameter werden die Untersucher eine Power von mindestens 80 % haben, um die Nullhypothese der Unterlegenheit abzulehnen, vorausgesetzt, die Therapieversagensrate in der Interventionsgruppe entspricht der Placebo-Gruppe bei 4 %, unter Annahme eines einseitigen Fehlers erster Art von 0,05.

Die Notwendigkeit medizinischer Versorgung, Hospitalisierung und Sterblichkeit unter den Studienteilnehmern werden von der Studie als die 3 primären Sicherheitsmarker erfasst. Zusätzlich zu diesen 3 Parametern werden die Untersucher Daten zu allen unerwarteten unerwünschten Ereignissen (AEs) sammeln, die während des Studienzeitraums auftreten. AEs werden aktiv von der Einschreibung bis Tag 14 nach der Einschreibung oder bis zum Abschluss aller Nachsorgeverfahren, je nachdem, was später eintritt, gesammelt.

Es werden strenge Sicherheitsmaßnahmen umgesetzt, darunter Eignungsbeschränkungen für „niedrigrisiko“-Kinder mit nicht-schwerer klinischer Pneumonie, eine Hotline für 24/7-Kommunikation, enge Haushaltsnachsorge (mindestens 5 Hausbesuche, einschließlich täglicher Besuche in den ersten 3 Krankheitstagen) und die Erleichterung des Kliniktransports der Teilnehmer bei Bedarf. Die Studie wird ein Data Safety and Monitoring Board (DSMB) und eine Technische Beratungsgruppe haben. Wenn ungeplante Besuche in Gesundheitseinrichtungen notwendig sind, werden den Teilnehmern alle anfallenden Reisekosten erstattet. Teilnehmer werden für Studienbesuche, die zu Hause durchgeführt werden, und für Studienbesuche, die mit routinemäßigen Gesundheitsbesuchen in Krankenhäusern koordiniert werden, nicht direkt entschädigt.