Paclitaxel eluerende dekket metallisk stent for uoperabel ondartet gallekanalobstruksjon

1.1 Selvekspanderbar metallisk stent (SEMS) Plassering av selvekspanderbar metallisk stent (SEMS) er en veletablert og mye brukt behandling for pasienter med ikke-opererbar ondartet biliær obstruksjon. Denne palliative teknikken forlenger overlevelsen, forkorter sykehusoppholdet og forbedrer livskvaliteten hos pasienter med inoperabel malign galleobstruksjon. Dessverre har SEMS ulempen med okklusjon over tid på grunn av tumorinnvekst (tumorinvasjon gjennom metalltrådnettet til stenten) eller overvekst (svulst som vokser i enden av stenten), og slimhinnehyperplasi som en konsekvens av kronisk irritasjon. Okklusjonsraten for SEMS varierer fra 10 % til 50 % av tilfellene av ondartet biliær obstruksjon. 6-9 Varighet av SEMS-åpenhet er viktig for pasienter med kort forventet levetid fordi livskvalitet og kostnadseffektivitet hovedsakelig bestemmes av stentokklusjon. Tidligere studier har antydet at dekkede metalliske stenter kan forhindre tumorinnvekst og redusere okklusjonsraten, men tumorovervekst er fortsatt problematisk. 11 12 13 Derfor er det et stort behov for en metallisk stent som hindrer både tumorinnvekst og overvekst.

1.2. Paclitaxel Paclitaxel er et potent antineoplastisk medikament ekstrahert fra barken av barlind (Taxus brevifolia) og har blitt brukt for terapi for eggstokkreft, brystkreft, lunge og andre kreftformer. Dette potente stoffet utøver sine farmakologiske effekter gjennom en unik mekanisme. Paclitaxel forårsaker dannelse av mange desentraliserte og uorganiserte mikrotubuli og forbedrer sammenstillingen av ekstraordinært stabile og dysfunksjonelle mikrotubuli. I tillegg hemmer det aktiveringsprosesser som aktivering av proteinkinaser eller frigjøring av transkripsjonsfaktorer. I tillegg har paklitaksel flere farmakokinetiske egenskaper som gjør det godt egnet for lokoregional kreftbehandling. Den har raskt cellulært opptak og en førstegangseffekt på grunn av sin ekstremt lipofile karakter og langvarige virkning over et bredt konsentrasjonsområde. Videre har paklitaksel antiangiogene og antimetastatiske egenskaper. Effektiviteten i doseavhengig hemming av celleproliferasjon av humane galleblæreepitelceller, fibroblaster og pankreasadenokarsinomceller gjør paklitaksel til et meget lovende stoff for lokal medikamentlevering for å redusere de proliferative og migrerende komponentene som er involvert i tumorvekst. Denne hemmende effekten av paklitaksel på cellelinjene hadde tjent som grunnlag for å utvikle medikamentavgivende stenter for ondartede galleforsnævringer.

1.3. Paclitaxel-eluerende dekket metallisk stent Å dekke stenten med kjemoterapeutisk middel, slik som paklitaksel, bør gi beskyttelse mot tumorinnvekst, overvekst eller begge deler, noe som resulterer i økt åpenhet, lengre overlevelsesrater og økt gjenværende livskvalitet. Det hadde vært bare få studier på effekten av en paklitaksel-eluerende dekket metallstent på dyrs gallegang. I en studie på gallegang hos svin tilsvarte graden av histologiske endringer, som inkluderte inflammatorisk celleinfiltrasjon og fibrøse reaksjoner, mengden paklitaksel inkorporert i stenten. Graden av inflammatorisk forandring var mer alvorlig i gallegangen hos svin i kontakt med stenten med 20 % konsentrasjon (% vekt/v) av paklitaksel enn stenten med 10 % konsentrasjon. Det var ingen tilfeller av transmural nekrose og perforering. Resultatene av denne spesielle studien hadde fungert som grunnlag for videre forskning. I vår foreløpige studie har ingen signifikante komplikasjoner som perforering eller stentmigrasjon forekommet i verken DDS- eller CS-gruppen. Derfor kan det antydes at denne paklitaksel-eluerende SEMS er trygg i den normale gallegangen hos hund.