Ibrutinib i behandling av pasienter med residiverende eller refraktær B-celle akutt lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Tilbakefallende eller refraktær B-ALL på grunn av mottak av berging 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; halvparten av pasientene, dvs. 5 av de første 10 pasientene, og 5 av 10 pasienter etterpå, må være i tidligere bergingsterapilinje, definert som 1., 2. eller 3. linje av bergingsterapi; Philadelphia-kromosompositive (Ph+) B-ALL-pasienter må ha mislykket behandling med minst 1 andregenerasjons tyrosinkinasehemmer; pasienter i salvage 1 med sent tilbakefall bør anses som dårlige kandidater for reinduksjon med initial terapi; pasienter med ALL av T-celle opprinnelse (T-ALL) kan ikke behandles
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Total bilirubin =< 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (med mindre Gilberts syndrom eller sykdomsinfiltrasjon i leveren er tilstede)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,0 × institusjonell ULN
• Kreatininclearance (Cockcroft-Gault) større enn eller lik 30 ml/min eller estimert (est) glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) større enn eller lik 30 ml/min/1,73 m^2
• For enhver operasjon eller invasiv prosedyre som krever suturer eller stifter for lukking, bør ibrutinib holdes minst 7 dager før intervensjonen og bør holdes minst 7 dager etter prosedyren, og startes på nytt etter utrederens skjønn når operasjonsstedet er rimelig helbredet uten serosanguinøs drenering eller behov for dreneringsrør
• Benmargspåvirkning med >= 5 % lymfoblaster, perifert blastantall mindre enn 5000 per uL
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; kvinnelige pasienter trenger en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager etter studiestart (gjelder bare hvis pasienten er i fertil alder); ikke-barsel er definert som >= 1 år postmenopausal eller kirurgisk sterilisert; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført ibrutinib-administrasjon
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får annen kjemoterapi; Pasienter må ha vært borte fra tidligere behandling i >= 2 uker og må ha kommet seg etter klinisk signifikant toksisitet (til grad 1 eller mindre) av all tidligere behandling før påmelding (signering av samtykke) med følgende unntak: steroider, hydroksyurea, oral merkaptopurin, metotreksat, vinkristin (inkludert profylaktisk intratekal medisin), tioguanin og tyrosinkinasehemmere er tillatt innen 2 uker etter randomisering som vedlikehold eller for å redusere antallet perifere blodblaster; under behandling med ibrutinib er kun steroider og hydroksyurea tillatt for å redusere antallet perifere blodblaster; pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Aktiv sentralnervesystem (CNS) leukemi, som definert av utvetydige morfologiske bevis på lymfoblaster i cerebrospinalvæsken (CSF), bruk av CNS-rettet lokal behandling for aktiv sykdom innen de foregående 28 dagene, symptomatisk CNS leukemi (dvs. kranialnerveparese) eller annen betydelig nevrologisk dysfunksjon) innen 28 dager; profylaktisk intratekal medisinering er ikke en grunn til eksklusjon; Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ibrutinib
• Samtidig bruk av legemidler som sterkt hemmer cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller en infeksjon som krever systemisk antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis moren behandles med ibrutinib
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er kvalifisert, med mindre pasientens cluster of differentiation (CD)4-tall er under den institusjonelle nedre normalgrensen, eller pasienten tar forbudte CYP3A4/5 sterke hemmere eller indusere
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) som resulterer i (eller som bevist av) synkende blodplate- eller hemoglobinnivåer (Hgb) innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet
• Tilstedeværelse av transfusjonsavhengig trombocytopeni
• Tidligere eksponering for ibrutinib

• Anamnese med tidligere malignitet, med unntak av følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i mer enn 3 år før screening og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøs hudkreft eller lentigo maligna melanom uten nåværende tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten nåværende tegn på sykdom
• Burkitts eller blandet avstamningsleukemi, T-celle ALL
• Isolert ekstramedullært tilbakefall (dvs. testikkel eller CNS)
• Pasienter med en kardial ejeksjonsfraksjon (målt ved enten multi gated acquisition scan [MUGA] eller ekkokardiogram) < 45 % er ekskludert; for tiden aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollert arytmi, kongestiv hjertesvikt, enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification, eller historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose med studiemedisin
• Ute av stand til å svelge kapsler, eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon og/eller hemmer absorpsjon av tynntarmen, slik som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av tynntarmen eller dårlig kontrollert inflammatorisk tarmsykdom som påvirker tynntarmen
• Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon; pasienter som er positive med hepatitt B-kjerneantistoff, men antigen-negative, vil trenge en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før påmelding; (hepatitt B-antigen eller PCR-positive pasienter vil bli ekskludert;) (dette er kanskje ikke en nødvendig ekskludering for en ibrutinib-monoterapiprotokoll)
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før påmelding
• Nåværende livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere pasientens sikkerhet, eller sette studien i fare; enhver annen alvorlig samtidig sykdom, eller har en historie med alvorlig organdysfunksjon eller sykdom som involverer hjerte, nyre, lever eller andre organsystem som kan sette pasienten i overdreven risiko for å gjennomgå behandling med ibrutinib
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien
• Fikk antikoagulasjonsbehandling med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister i løpet av de siste 28 dagene
• Bevis på klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade, innen 28 dager før dag 1, forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien; (mindre kirurgiske inngrep, finnålsaspirasjoner eller kjernebiopsier innen 7 dager før dag 1; benmargsaspirasjon +/- biopsi er tillatt)
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon de siste 3 månedene