Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Undersøker enterisk feber - Salmonella Typhi og Paratyphi Challenge Study

30. mai 2022 oppdatert av: University of Oxford

Undersøkelse av mekanismene og determinantene for systemisk og slimhinneimmunitet mot Salmonella Typhi og Salmonella Paratyphi A hos naive og tidligere eksponerte individer - En utfordring og ny utfordringsstudie

Enterisk feber, en infeksjon preget av diaré og utslett, er oftest forårsaket av en bakterie kalt Salmonella enterica. Etter inntak av forurenset mat eller drikke, reiser Salmonellae først til tarmen, deretter blodet, hvorfra de kan infisere andre deler av kroppen. Antibiotika brukes til å drepe bakteriene, men med økende forekomst av antibiotikaresistens blir denne behandlingen mindre effektiv.

To Salmonella-varianter, Typhi og Paratyphi, forårsaker over 30 millioner tilfeller av enterisk feber og mer enn 200 000 dødsfall per år, hovedsakelig i utviklingsland. Mens forbedret hygiene og sanitær til slutt bør eliminere enterisk feber, er reduksjon av sykdomsbyrden på mellomlang sikt oppnåelig gjennom effektiv vaksinasjon.

Vaksiner som sannsynligvis vil være tilgjengelige for massevaksinasjon er kun effektive mot de Salmonella-stammene som bærer Vi-polysakkaridkapselproteinet. Stammer som ikke har disse kapselproteinene, eller som ikke har kapsel, vil ikke bli påvirket av vaksinasjon og kan "fylle" plassen som frigjøres av de kapselstammene. Enterisk feber forårsaket av S. Paratyphi A som ikke bærer Vi-proteinet, har faktisk steget i løpet av det siste tiåret og utgjør mer enn halvparten av alle tilfeller i noen områder. Det er derfor viktig at effektive vaksiner er tilgjengelige for å beskytte mot infeksjon med både kapslet og ikke-kapslet Salmonella enterica. For å utvikle slike vaksiner trenger vi en fullstendig forståelse av menneskets immunrespons mot begge typer, inkludert bidraget til immunitet i tarmen og blodet, immunresponsen mot bakterielle overflateproteiner og rollen til antistoffer. Hvor mye kryssbeskyttelse det er mellom typer tyfus Salmonellae etter naturlig infeksjon eller vaksinasjon er ikke kjent, men dette er avgjørende for vaksineutvikling.

Dette prosjektet har som mål å fylle ut kunnskapshullene som er fremhevet, ved å fullt ut karakterisere infeksjonsprosessen og immunresponsen ved enterisk feber.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Det er to hovedgrupper i denne studien. For det første en gruppe på 40 til 60 frivillige rekruttert fra samfunnet og ikke tidligere eksponert for tyfus Salmonella (del A); for det andre en gruppe på 20 til 60 frivillige fra deltakere fra tidligere utfordringsstudier utført av Oxford Vaccine Group (del B).

Deltakere i del A og B vil bli tilfeldig tildelt en-til-en for å ha enten S. Typhi eller S. Paratyphi. Dosen av bakterier har blitt bestemt av tidligere utfordringsstudier for å gi en angrepsrate på 60 til 75 % hos individer som er naive til tyfus Salmonella. Bakteriene inntas deretter som en drink med en bikarbonatbuffer ("utfordringen").

I tillegg til disse to gruppene vil det bli utført en forstudie som involverer 3 til 10 deltakere for å fungere som "negative kontroller". De vil få i seg bikarbonatdrikken, men ikke gis S. Typhi eller S. Paratyphi. Denne gruppen er ikke randomisert med del A eller B, og er ublindet, dvs. deltakeren vil være klar over at de ikke drikker tyfus Salmonella. Deltakerne vil ha alle de samme prosedyrene og undersøkelsene som de i del A og B, inkludert endoskopi med biopsier, daglige besøk i den to ukers intensive fasen og en antibiotikakur.

Før utfordringen vil deltakerne (fra del A, B og negativ kontrollgruppe) gjennomgå endoskopi og vevsbiopsier av tarmslimhinnen. Denne prosedyren vil bli gjentatt etter den intensive fasen og fullføring av en to ukers antibiotikakur.

Etter utfordring vil deltakerne bli gjennomgått daglig i minst 14 dager av studieforskere. Prøver av blod, avføring, spytt og urin vil bli samlet inn. Deltakere diagnostisert med enterisk feber vil bli behandlet umiddelbart med antibiotika og prøver vil bli tatt i henhold til protokollen. Deltakerne som ikke oppfyller kriteriene for enterisk feber vil bli behandlet med antibiotika på dag 14.

Enterisk feber diagnostiseres hvis noe av følgende gjelder:

  1. En positiv blodkultur for S. Typhi eller Paratyphi fra 72 timer etter utfordring,
  2. en positiv blodkultur for S. Typhi eller Paratyphi innen 72 timer etter utfordring, med ett eller flere tegn/symptomer på enterisk feber,
  3. vedvarende positive blodkulturer (to eller flere blodkulturer tatt med minst 4 timers mellomrom) for S. Typhi eller Paratyphi innen 72 timer etter provokasjon, eller
  4. oral temperatur ≥ til 38°C vedvarer i 12 timer.

En andel av deltakerne fra del A og B vil bli tilbudt de valgfrie prosedyrene for enteriske strengtester (også kalt Enterotest) og/eller Wireless Video Capsule Endoscopies (WCE). Deltakere som samtykker til disse prosedyrene vil bli valgt sekvensielt inntil kvoten er fylt for hver gruppe.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

125

Fase

  • Ikke aktuelt

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

    • Oxfordshire
      • Oxford, Oxfordshire, Storbritannia, OX3 7LE
        • Oxford Vaccine Group

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 60 år (Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Ved god helse som bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse og klinisk vurdering av etterforskerne.
  • Enig (etter etterforskerens mening) å overholde alle studiekrav, inkludert kapasitet til å overholde god personlig hygiene og forholdsregler for smittevern.
  • Godta å la hans eller hennes allmennlege (og/eller konsulent hvis det er aktuelt) bli varslet om deltakelse i studien.
  • Godta å la Public Health England bli informert om deres deltakelse i studien.
  • Godta å gi hans eller hennes nære husholdningskontakter skriftlig informasjon som informerer dem om deltakernes involvering i studien og tilby dem frivillig screening for S. Typhi- eller S. Paratyphi-transport.
  • Godta å ha 24-timers kontakt med studiepersonell i løpet av de fire ukene etter utfordringen, og være i stand til å sikre at de er kontaktbare på mobiltelefon i løpet av utfordringsperioden frem til ferdigstillelse av antibiotika.
  • Ha internettilgang for å tillate fullføring av e-dagboken og sanntids sikkerhetsovervåking.
  • Godta å unngå febernedsettende/antiinflammatorisk behandling inntil det er anbefalt av en studielege eller inntil minst 14 dager etter utfordringen.
  • Villig til å gjennomgå endoskopi og biopsi.

Ekskluderingskriterier:

  • Historie om betydelig organ-/systemsykdom som kan forstyrre studiegjennomføring eller fullføring.
  • Har noen kjent eller mistenkt svekkelse av immunfunksjonen, endring av immunfunksjonen eller tidligere immuneksponering som kan endre immunfunksjonen.
  • Moderat eller alvorlig depresjon eller angst klassifisert av sykehusets angst- og depresjonsscore ved screening eller utfordring som anses som klinisk signifikant av studiens etterforskere.
  • Vekt 50 kg eller mindre.
  • Tilstedeværelse av implantater eller protese.
  • Har tidligere fått tyfusvaksine
  • Enhver kontraindikasjon for elektiv øvre GI endoskopi.
  • Mer enn én ikke-studierelatert øvre GI-endoskopi i løpet av det siste året.
  • Alle som tar langtidsmedisiner som kan påvirke symptomrapportering eller tolkning av studieresultatene.
  • Kontraindikasjon for å ta ciprofloksacin, azitromycin, trimetoprim/sulfametoksazol og/eller betalaktamantibiotika.
  • Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammende.
  • Kvinnelige deltakere som ikke er villige til å sikre at de eller partneren deres bruker effektiv prevensjon én måned før utfordringen og fortsetter å gjøre det inntil to negative avføringsprøver, minimum tre uker etter avsluttet antibiotikabehandling, er oppnådd.
  • Heltids-, deltids- eller frivillige yrker som involverer klinisk eller sosialt arbeid med direkte kontakt med små barn (definert som de som går i førskolegrupper eller barnehage eller er under 2 år); klinisk eller sosialt arbeid med direkte kontakt med svært mottakelige pasienter eller personer hvor tyfoid- eller paratyfusinfeksjon vil ha særlig alvorlige konsekvenser f.eks. eldre eller bevegelseshemmede.
  • Heltid, deltid eller frivillige yrker som involverer kommersiell mathåndtering.
  • Nær husholdningskontakt med små barn (definert som de som går i førskolegrupper, barnehage eller de som er under 2 år), individ(er) som er (er) immunkompromittert, planlagt elektiv kirurgi eller andre prosedyrer som krever generell anestesi i løpet av studieperioden .
  • Deltakere som har deltatt i en annen forskningsstudie som involverer et undersøkelsesprodukt som kan påvirke risikoen for tyfus- eller paratyfusinfeksjon eller kompromittere studiens integritet innen 30 dager før registrering.
  • Påvisning av signifikant unormale resultater fra screeningundersøkelser.
  • Manglende evne til å overholde noen av studiekravene.
  • Alle andre sosiale, psykologiske eller helsemessige problemer som, etter studieforskerens oppfatning, kan sette deltakerne eller deres kontakter i fare på grunn av deltakelse i studien, negativt påvirke tolkningen av de primære endepunktdataene, eller svekke deltakerens evne til å delta i studien.
  • Etter å ha vært bosatt i et land som er endemisk med enterisk feber i seks måneder eller mer.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Grunnvitenskap
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Enkelt

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: Del A
Kohort naiv til tyfus Salmonella utfordret med enten S. Typhi eller S. Paratyphi
Aktiv komparator: Del B
Kohort tidligere utfordret med S. Typhi eller Paratyphi utfordret på nytt med enten S. Typhi eller S. Paratyphi.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Mål angrepshastigheten etter utfordring med S. Typhi eller S. Paratyphi A hos naive og tidligere utfordrede individer.
Tidsramme: 12 måneder
Basert på klinisk og/eller mikrobiologisk påvist enterisk feberinfeksjon.
12 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
For å beskrive den humane kliniske responsen på S. Typhi eller S. Paratyphi A hos antigen-naive og tidligere utfordrede individer.
Tidsramme: 12 måneder
Den kliniske responsen etter utfordring eller re-challenge ved bruk av deltakersymptomprofiler, laboratorieparametere (inkludert inflammatoriske markører, blodtelling, leverfunksjonstester og mikrobiologiske kulturresultater) vil bli brukt.
12 måneder
For å beskrive egenskapene til bakteriell dynamikk etter utfordring hos naive og tidligere eksponerte individer, inkludert begynnelse og varighet av bakteriemi, bakteriell belastning ved diagnose, bakteriell belastning i enterisk væske og avføringsutskillelse.
Tidsramme: 12 måneder
Mikrobiologisk kultur (kvalitativ og kvantitativ) og polymerasekjedereaksjon for å påvise og karakterisere S. Typhi eller S. Paratyphi A i blod, avføring og enterisk væske.
12 måneder
For å bestemme tarmens luminale slimhinnerespons på utfordring med S. Typhi og S. Paratyphi.
Tidsramme: 12 måneder
Slimhinnebetennelse som bestemt av (1) makroskopisk utseende av slimhinnebetennelse som sett på endoskopi og trådløs videokapselendoskopi (bedømt av erfarne endoskopister), (2) inflammatoriske markører som kalprotektin og laktoferrin utført på avføring og duodenale sekreter.
12 måneder
For å beskrive den menneskelige immunresponsen på utfordring eller re-utfordring, inkludert de medfødte, humorale, cellemedierte og slimhinneresponsene.
Tidsramme: 12 måneder
Vurdert ved immunologiske laboratorieanalyser inkludert kvantitative og funksjonelle analyser av humoral (f.eks. ELISA, enzymkoblet immunospot, serum bakteriedrepende analyse og opsonofagocytoseanalyse), slimhinne (sekretorisk immunoglobulin A-måling) og cellemediert (multikromatisk flowcytometri, massecytometri, cytokinmåling) immunrespons.
12 måneder
Bestem vertsgenetiske egenskaper som påvirker: • kliniske manifestasjoner av utfordring med typhi/paratyphi • endring av disse responsene gjennom epigenetiske endringer • og kontroll av gen- og proteinuttrykk.
Tidsramme: 12 måneder

Vurdert av laboratorie- og høykapasitetsanalyser, inkludert:

  • måling av baseline genetiske mottakelighetsfaktorer ved helgenomsekvensering
  • den transkripsjonelle responsen på utfordring og infeksjon
  • påvisning av translaterte proteiner ved massespektrometri (CyTOF).
12 måneder

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Utforskende immunologi for å undersøke de medfødte, humorale, cellemediert og slimhinneresponsene på utfordring med S. Typhi eller S. Paratyphi A hos naive og tidligere utfordrede individer.
Tidsramme: 5 år
Nye analyser utført på perifert blod, avføring, urin, spytt og slimhinnebiopsier, inkludert analyser for CD1- og MR1-begrensede T-celleresponser og fullblod- og perifert blod mononukleære celle (PBMC)-drapsanalyser.
5 år
For å undersøke hvordan det menneskelige mikrobiomet påvirker og samhandler med en utfordring av S. Typhi eller S. Paratyphi A
Tidsramme: 5 år
Prøver av avføring og enterisk væske for å måle den mikrobiologiske floraen ved hjelp av analyser som pyrosekvensering og relaterte metagenomiske studier.
5 år
Undersøke nye molekylære teknikker for påvisning av S. Typhi og/eller S. Paratyphi i kliniske prøver.
Tidsramme: 5 år
Bruk av nye metoder for å forberede bakteriell DNA/RNA og utvikling av sensitive kvantitative og kvalitative PCR-analyser for blod-, avførings- og duodenale sekreter.
5 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Samarbeidspartnere

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Andrew Pollard, FRCPCH, PhD, University of Oxford

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. desember 2014

Primær fullføring (Faktiske)

22. september 2018

Studiet fullført (Faktiske)

26. mai 2022

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

1. juli 2014

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

14. juli 2014

Først lagt ut (Anslag)

16. juli 2014

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

2. juni 2022

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

30. mai 2022

Sist bekreftet

1. januar 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Andre studie-ID-numre

  • OVG 2014/01

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .