Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование кишечной лихорадки - Salmonella Typhi и Paratyphi Challenge Study

30 мая 2022 г. обновлено: University of Oxford

Изучение механизмов и детерминант системного и слизистого иммунитета к Salmonella Typhi и Salmonella Paratyphi A у наивных и ранее подвергавшихся воздействию людей - исследование вызовов и повторений

Брюшной тиф, инфекция, характеризующаяся диареей и сыпью, чаще всего вызывается бактерией Salmonella enterica. После приема зараженной пищи или напитков сальмонеллы сначала попадают в кишечник, а затем в кровоток, откуда они могут заразить другие части тела. Антибиотики используются для уничтожения бактерий, но с увеличением уровня устойчивости к антибиотикам это лечение становится менее эффективным.

Два варианта сальмонеллы, Typhi и Paratyphi, вызывают более 30 миллионов случаев брюшного тифа и более 200 000 смертей в год, в основном в развивающихся странах. В то время как улучшение гигиены и санитарии должно в конечном итоге ликвидировать брюшной тиф, снижение бремени болезни в среднесрочной перспективе достижимо за счет эффективной вакцинации.

Вакцины, которые, вероятно, будут доступны для массовой вакцинации, эффективны только против тех штаммов сальмонелл, которые несут полисахаридный капсульный белок Vi. Штаммы, которые не имеют этих капсульных белков или не имеют капсулы, не пострадают от вакцинации и могут «заполнить» пространство, освобожденное капсулированными штаммами. Действительно, кишечная лихорадка, вызванная S. Paratyphi A, не являющимся переносчиком белка Vi, увеличилась за последнее десятилетие и составляет более половины всех случаев в некоторых районах. Таким образом, важно, чтобы были доступны эффективные вакцины для защиты от инфекции как капсулированной, так и некапсулированной Salmonella enterica. Для разработки таких вакцин нам необходимо полное понимание иммунного ответа человека на оба типа, включая роль иммунитета в кишечнике и кровотоке, иммунный ответ на бактериальные поверхностные белки и роль антител. Насколько велика перекрестная защита между типами брюшнотифозных сальмонелл после естественного заражения или вакцинации, неизвестно, но это имеет решающее значение для разработки вакцины.

Этот проект направлен на заполнение выявленных пробелов в знаниях путем полной характеристики инфекционного процесса и иммунного ответа при кишечной лихорадке.

Обзор исследования

Статус

Статус

Указывает текущий статус найма или статус расширенного доступа.
Завершенный

Условия

Условия

Изучаемое заболевание, расстройство, синдром, болезнь или травма. На ClinicalTrials.gov условия могут также включать другие вопросы, связанные со здоровьем, такие как продолжительность жизни, качество жизни и риски для здоровья.

Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.

Подробное описание

В этом исследовании есть две основные группы. Во-первых, группа от 40 до 60 добровольцев, набранных из местного населения и ранее не контактировавших с брюшнотифозной сальмонеллой (часть A); во-вторых, группа из 20-60 добровольцев из числа участников предыдущих исследований с заражением, проведенных Оксфордской группой по вакцинам (часть B).

Участники частей A и B будут случайным образом распределены один к одному, чтобы иметь либо S. Typhi, либо S. Paratyphi. Доза бактерий была определена в ходе предыдущих исследований с заражением, чтобы дать частоту поражения от 60 до 75% у людей, ранее не зараженных брюшнотифозной сальмонеллой. Затем бактерии принимают внутрь в виде напитка с бикарбонатным буфером («проблема»).

В дополнение к этим двум группам будет проведено предварительное исследование с участием от 3 до 10 участников, которые будут выступать в качестве «отрицательного контроля». Они будут принимать бикарбонатный напиток, но им не будут давать S. Typhi или S. Paratyphi. Эта группа не рандомизирована с частью A или B и не является слепой, т.е. участник будет знать, что он не пьет брюшнотифозную сальмонеллу. Участникам предстоят все те же процедуры и исследования, что и в частях A и B, включая эндоскопию с биопсией, ежедневные визиты в течение двухнедельной интенсивной фазы и курс антибиотиков.

Перед испытанием участники (из частей A, B и группы отрицательного контроля) пройдут эндоскопию и биопсию тканей слизистой оболочки кишечника. Эта процедура будет повторена после интенсивной фазы и завершения двухнедельного курса антибиотиков.

После испытания участники будут проверяться исследователями ежедневно в течение как минимум 14 дней. Будут взяты образцы крови, стула, слюны и мочи. Участники, у которых диагностирован брюшной тиф, будут немедленно обработаны антибиотиками, а образцы будут взяты в соответствии с протоколом. Участники, которые не соответствуют критериям кишечной лихорадки, будут лечиться антибиотиками на 14-й день.

Диагноз кишечной лихорадки ставится при наличии любого из следующих признаков:

  1. Положительная культура крови на S. Typhi или Paratyphi через 72 часа после заражения,
  2. положительная культура крови на S. Typhi или Paratyphi в течение 72 часов после заражения с одним или несколькими признаками/симптомами кишечной лихорадки,
  3. стойкие положительные гемокультуры (две или более гемокультуры, взятые с интервалом не менее 4 часов) на S.typhi или Paratyphi в течение 72 часов после заражения, или
  4. оральная температура ≥ до 38°C, сохраняющаяся в течение 12 часов.

Некоторым участникам из Частей A и B будут предложены необязательные процедуры тестов кишечнорастворимой нити (также называемых Enterotest) и/или беспроводная видеокапсульная эндоскопия (WCE). Участники, давшие согласие на эти процедуры, будут отбираться последовательно до тех пор, пока не будет заполнена квота для каждой группы.

Тип исследования

Тип исследования

Описывает характер клинического исследования. Типы исследований включают интервенционные исследования (также называемые клиническими испытаниями), наблюдательные исследования (включая регистры пациентов) и расширенный доступ.
Интервенционный

Регистрация (Действительный)

Регистрация

Количество участников клинического исследования. «Предполагаемый» набор — это целевое количество участников, необходимое исследователям для исследования.
125

Фаза

Фаза

Этап клинического испытания лекарственного средства или биологического продукта, основанный на определениях, разработанных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Этап зависит от цели исследования, количества участников и других характеристик. Существует пять фаз: Ранняя фаза 1 (ранее указанная как Фаза 0), Фаза 1, Фаза 2, Фаза 3 и Фаза 4. Термин «Неприменимо» используется для описания испытаний без фаз, определенных FDA, включая испытания устройств или поведенческих вмешательств.
  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Критерии приемлемости

Ключевые требования, которым должны соответствовать люди, желающие участвовать в клиническом исследовании, или характеристики, которыми они должны обладать. Критерии приемлемости состоят как из критериев включения (которые необходимы человеку для участия в исследовании), так и из критериев исключения (которые препятствуют участию человека). Типы критериев приемлемости включают в себя участие в исследовании здоровых добровольцев, требования к возрасту или возрастной группе или ограничение по полу.

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 60 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • В хорошем состоянии, как установлено анамнезом, физическим осмотром и клиническим заключением следователей.
  • Согласиться (по мнению Исследователя) соблюдать все требования исследования, включая способность соблюдать правила личной гигиены и меры инфекционного контроля.
  • Согласиться с тем, чтобы его или ее врач общей практики (и/или консультант, если необходимо) был уведомлен об участии в исследовании.
  • Дайте согласие на то, чтобы общественное здравоохранение Англии было проинформировано об их участии в исследовании.
  • Согласитесь предоставить его или ее близким домашним контактам письменную информацию, информирующую их об участии участников в исследовании и предлагающую им добровольный скрининг на носительство S. Typhi или S. Paratyphi.
  • Согласитесь на круглосуточный контакт с исследовательским персоналом в течение четырех недель после заражения и в состоянии гарантировать, что с ними можно связаться по мобильному телефону в течение периода испытания до завершения лечения антибиотиками.
  • Иметь доступ в Интернет для заполнения электронного дневника и мониторинга безопасности в режиме реального времени.
  • Согласитесь избегать жаропонижающего/противовоспалительного лечения до получения рекомендаций врача-исследователя или в течение как минимум 14 дней после заражения.
  • Готовы пройти эндоскопию и биопсию.

Критерий исключения:

  • Наличие в анамнезе значительного заболевания органов/систем, которое могло помешать проведению или завершению исследования.
  • Имейте любое известное или подозреваемое нарушение иммунной функции, изменение иммунной функции или предшествующее иммунное воздействие, которое может изменить иммунную функцию.
  • Умеренная или тяжелая депрессия или тревога в соответствии с госпитальной шкалой тревожности и депрессии при скрининге или испытании, которые исследователи исследования считают клинически значимыми.
  • Вес 50 кг или меньше.
  • Наличие имплантов или протезов.
  • Ранее получали какую-либо вакцину против брюшного тифа
  • Любые противопоказания к плановой эндоскопии верхних отделов ЖКТ.
  • Более одной эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, не связанной с исследованием, за последний год.
  • Любой, кто длительное время принимает лекарства, которые могут повлиять на отчет о симптомах или интерпретацию результатов исследования.
  • Противопоказания к приему ципрофлоксацина, азитромицина, триметоприма/сульфаметоксазола и/или бета-лактамных антибиотиков.
  • Участники женского пола, которые беременны или кормят грудью.
  • Участники женского пола, которые не желают гарантировать, что они или их партнер используют эффективные средства контрацепции за один месяц до заражения и продолжают делать это до тех пор, пока не будут получены два отрицательных образца стула, как минимум через три недели после завершения лечения антибиотиками.
  • Полная, неполная или добровольная работа, предполагающая клиническую или социальную работу с непосредственным контактом с детьми раннего возраста (определяемыми как посещающие дошкольные группы или ясли или в возрасте до 2 лет); клиническая или социальная работа с непосредственным контактом с высокочувствительными пациентами или лицами, у которых брюшной тиф или паратиф может иметь особенно серьезные последствия, например. пожилые или немощные.
  • Полная, неполная или добровольная работа, связанная с коммерческой обработкой пищевых продуктов.
  • Тесный бытовой контакт с детьми младшего возраста (определяемыми как посещающие дошкольные группы, ясли или в возрасте до 2 лет), лицами с ослабленным иммунитетом, плановыми плановыми хирургическими вмешательствами или другими процедурами, требующими общей анестезии в течение периода исследования. .
  • Участники, участвовавшие в другом научном исследовании с использованием исследуемого продукта, который может повлиять на риск заражения брюшным тифом или паратифом или поставить под угрозу целостность исследования в течение 30 дней до включения.
  • Обнаружение любых значительно аномальных результатов скрининговых исследований.
  • Неспособность выполнить какое-либо из требований исследования.
  • Любые другие социальные, психологические проблемы или проблемы со здоровьем, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть участников или их контакты риску из-за участия в исследовании, неблагоприятно повлиять на интерпретацию данных первичных конечных точек или ухудшить способность участника участвовать в исследовании.
  • Проживание в стране, эндемичной по кишечной лихорадке, в течение шести месяцев или более.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Фундаментальная наука
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Одинокий

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия

Группа участников / Армия

Группа или подгруппа участников клинического исследования, которые получают конкретное вмешательство/лечение или не получают никакого вмешательства в соответствии с протоколом исследования.
Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.
Активный компаратор: Часть А
Когорта, не зараженная брюшным тифом Salmonella, инфицированная S. Typhi или S. Paratyphi
Биологический: Сальмонелла тифи
Биологический: Сальмонелла паратифи
Активный компаратор: Часть Б
Когорта, ранее зараженная S. Typhi или Paratyphi, повторно заражена либо S. Typhi, либо S. Paratyphi.
Биологический: Сальмонелла тифи
Биологический: Сальмонелла паратифи

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Первичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - планируемая мера исхода, которая является наиболее важной для оценки эффекта вмешательства/лечения. В большинстве клинических исследований используется один первичный критерий исхода, но в некоторых — более одного.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Измерьте скорость атаки после заражения S. Typhi или S. Paratyphi A у наивных и ранее оспариваемых лиц.
Временное ограничение: 12 месяцев
Основано на клинически и/или микробиологически доказанной брюшной лихорадке.
12 месяцев

Вторичные показатели результатов

Вторичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - запланированная мера результата, которая не так важна, как первичная мера результата для оценки эффекта вмешательства, но все же представляет интерес. В большинстве клинических исследований используется более одного вторичного критерия исхода.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Описать клиническую реакцию человека на S. Typhi или S. Paratyphi A у людей, ранее не подвергавшихся воздействию антигена и инфицированных.
Временное ограничение: 12 месяцев
Будет использоваться клинический ответ после провокации или повторной провокации с использованием профилей симптомов участников, лабораторных параметров (включая маркеры воспаления, анализ крови, тесты функции печени и результаты микробиологического посева).
12 месяцев
Описать характеристики бактериальной динамики после заражения у ранее не подвергавшихся заражению лиц, включая начало и продолжительность бактериемии, бактериальную нагрузку при постановке диагноза, бактериальную нагрузку в кишечной жидкости и выделение стула.
Временное ограничение: 12 месяцев
Микробиологический посев (качественный и количественный) и полимеразная цепная реакция для обнаружения и характеристики S. Typhi или S. Paratyphi A в крови, кале и кишечной жидкости.
12 месяцев
Определить реакцию слизистой оболочки просвета кишечника на заражение S. Typhi и S. Paratyphi.
Временное ограничение: 12 месяцев
Воспаление слизистой оболочки, определяемое по (1) макроскопическим проявлениям воспаления слизистой оболочки, наблюдаемым при эндоскопии и эндоскопии с беспроводной видеокапсулой (по оценке опытных эндоскопистов), (2) воспалительным маркерам, таким как кальпротектин и лактоферрин, определяемым в кале и секрете двенадцатиперстной кишки.
12 месяцев
Описать иммунный ответ человека на введение или повторное введение, включая врожденный, гуморальный, клеточно-опосредованный и слизистый ответы.
Временное ограничение: 12 месяцев
Оценивается с помощью иммунологических лабораторных анализов, включая количественные и функциональные анализы гуморального (например, ELISA, иммуноферментный анализ, бактерицидный анализ сыворотки и анализ опсонофагоцитоза), слизистый (измерение секреторного иммуноглобулина А) и клеточно-опосредованный (мультихроматическая проточная цитометрия, масс-цитометрия, измерение цитокинов) иммунный ответ.
12 месяцев
Определите генетические особенности хозяина, влияющие на: • клинические проявления заражения брюшным тифом/паратифом • изменение этих ответов посредством эпигенетических изменений • и контроль экспрессии генов и белков.
Временное ограничение: 12 месяцев

Оценивается с помощью лабораторных и высокопроизводительных анализов, включая:

  • измерение исходных факторов генетической восприимчивости с помощью полногеномного секвенирования
  • транскрипционный ответ на провокацию и инфекцию
  • обнаружение транслируемых белков методом масс-спектрометрии (CyTOF).
12 месяцев

Другие показатели результатов

Другие показатели результатов

Для клинических испытаний запланированное измерение, описанное в протоколе, которое используется для определения влияния вмешательства/лечения на участников. Для обсервационных исследований измерение или наблюдение, которые используются для описания моделей заболеваний или признаков, или ассоциаций с воздействием, факторами риска или лечением. Типы показателей результата включают первичный показатель результата и вторичный показатель результата.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Исследовательская иммунология для изучения врожденных, гуморальных, клеточно-опосредованных и слизистых реакций на заражение S. Typhi или S. Paratyphi A у наивных и ранее зараженных людей.
Временное ограничение: 5 лет
Новые анализы, выполненные на периферической крови, фекалиях, моче, слюне и биоптатах слизистой оболочки, включая анализы CD1 и MR1 ограниченных Т-клеточных ответов и анализы уничтожения мононуклеарных клеток цельной крови и периферической крови (PBMC).
5 лет
Изучить, как микробиом человека влияет и взаимодействует с заражением S. Typhi или S. Paratyphi A.
Временное ограничение: 5 лет
Образцы стула и кишечной жидкости для измерения состава микробиологической флоры с помощью таких анализов, как пиросеквенирование и связанные с ним метагеномные исследования.
5 лет
Изучение новых молекулярных методов обнаружения S. Typhi и/или S. Paratyphi в клинических образцах.
Временное ограничение: 5 лет
Использование новых методологий для получения бактериальной ДНК/РНК и разработка чувствительных количественных и качественных ПЦР-анализов крови, стула и дуоденального секрета.
5 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Спонсор

Организация или лицо, которое инициирует исследование и имеет полномочия и контроль над исследованием.
University of Oxford

Соавторы

Соавторы

Организация, не являющаяся спонсором, которая оказывает поддержку клиническому исследованию. Эта поддержка может включать деятельность, связанную с финансированием, проектированием, реализацией, анализом данных или отчетностью.
Brigham and Women's Hospital
University of Liverpool

Следователи

Следователи

Исследователь, участвующий в клиническом исследовании. Связанные термины включают главного исследователя исследовательского центра, вспомогательного исследователя исследовательского центра, председателя исследования, руководителя исследования и главного исследователя исследования.
  • Главный следователь: Andrew Pollard, FRCPCH, PhD, University of Oxford

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

Начало исследования

Фактическая дата, когда первый участник был включен в клиническое исследование. «Предполагаемая» дата начала исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой начала исследования.
1 декабря 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

Первичное завершение

Дата, когда последний участник клинического исследования был осмотрен или получил вмешательство для сбора окончательных данных для измерения основного результата. На эту дату не влияет, закончилось ли клиническое исследование в соответствии с протоколом или было прекращено. Для клинических исследований с более чем одним показателем первичного исхода с разными датами завершения этот термин относится к дате завершения сбора данных для всех показателей первичного исхода. «Предполагаемая» дата завершения первичного исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения первичного исследования.
22 сентября 2018 г.

Завершение исследования (Действительный)

Завершение исследования

Дата, когда последний участник клинического исследования был обследован или получил вмешательство/лечение для сбора окончательных данных по первичным показателям исхода, вторичным показателям исхода и нежелательным явлениям (т. е. последний визит последнего участника). «Предполагаемая» дата завершения исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения исследования.
26 мая 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

Первый отправленный

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые отправил отчет об исследовании на веб-сайт ClinicalTrials.gov. Обычно существует задержка в несколько дней между датой первой отправки и доступностью записи на ClinicalTrials.gov (дата первой публикации).
1 июля 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые представляет отчет об исследовании, который соответствует критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсору или исследователю может потребоваться пересмотреть и отправить отчет об исследовании один или несколько раз, прежде чем будут выполнены критерии проверки контроля качества NLM. Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
14 июля 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

Первый опубликованный

Дата, когда запись исследования была впервые доступна на сайте ClinicalTrials.gov после завершения обзора контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Обычно существует задержка в несколько дней между датой подачи спонсором исследования или исследователем записи об исследовании и датой первой публикации.
16 июля 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

Последнее опубликованное обновление

Самая последняя дата, когда изменения в протоколе исследования были доступны на сайте ClinicalTrials.gov. Может быть задержка между отправкой изменений на сайт ClinicalTrials.gov спонсором или исследователем исследования (дата отправки последнего обновления) и датой публикации последнего обновления.
2 июня 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь внес изменения в отчет об исследовании, которые соответствуют критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
30 мая 2022 г.

Последняя проверка

Последняя проверка

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь подтвердил информацию о клиническом исследовании на сайте ClinicalTrials.gov как точную и актуальную. Если исследование с набором статуса набора; еще не вербовка; или активен, набор не был подтвержден в течение последних 2 лет, статус набора в исследование показан как неизвестный.
1 января 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

Другие идентификационные номера исследования

Идентификаторы или идентификационные номера, отличные от номера NCT, которые присваиваются клиническому исследованию спонсором исследования, спонсорами или другими лицами. Эти номера могут включать уникальные идентификаторы из других реестров испытаний и номера грантов Национального института здравоохранения.
  • OVG 2014/01

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Настройки файлов cookie

Мы используем файлы cookie, чтобы обеспечить максимальное удобство использования нашего веб-сайта. Для получения дополнительных сведений внимательно прочитайте нашу Политику конфиденциальности и файлов cookie. ...>>>Вы можете изменить свои предпочтения или отозвать свое согласие в любое время, удалив файлы cookie со своего веб-сайта или компьютера, как описано в политике. Примите его и выберите свои предпочтения, отметив соответствующие поля в разделе «Управление настройками» ниже. Пожалуйста, внимательно прочтите наши Условия использования, прежде чем продолжить использование любой части этого веб-сайта.
«Управление настройками