Studie av Palbociclib og Trastuzumab med endokrin terapi ved HER2-positiv metastatisk brystkreft (PATRICIA II)

Inklusjonskriterier

For kull A og B (rekruttering stengt)

1. Skriftlig signert informert samtykke for alle studieprosedyrer i samsvar med lokale administrative krav før oppstart av de protokollspesifikke prosedyrene.
2. Kvinnelige pasienter
3. Alder 18 år eller eldre
4. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1.

5. Invasiv HER2 positiv brystkreft, i henhold til det lokale laboratoriet, definert i henhold til ASCO/CAP-kriterier som:

   1. 3+ overekspresjon på immunhistokjemi (>10 % av invasive tumorceller med intensiv, periferisk membranfarging)
   2. Positiv in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) i >10 % av invasive tumorceller, etter å ha telt minst 20 celler i området og basert på:

   Jeg. Enkeltprobe HER2-genkopinummer ≥ 6 signaler/celle. ii. Dual-probe HER2/CEP17-forhold ≥ 2,0 med et gjennomsnittlig HER2-genkopiantall ≥ 4,0 signaler/celle; HER2/CEP17-forhold ≥ 2,0 og < 4,0 signaler/celle; og HER2/CEP17-forhold < 2,0 og ≥ 6,0 signaler/celle.

6. Kjent hormonreseptor, bestemt lokalt i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer; ELLER eller PgR anses som positive i tilfelle ≥1 % av cellekjernene er positive.

7. Histologisk bekreftet adenokarsinom i brystet, metastatisk eller lokalt avansert.

   1. Pasienter med lokalt avansert sykdom må ha tilbakevendende eller progredierende sykdom som er uegnet for reseksjon med kurativ hensikt. Pasienter med standard kurative alternativer tilgjengelig vil ikke være kvalifisert.
   2. Hos pasienter med bilateral brystkreft må HER2+-positivitet påvises på begge steder eller i en metastatisk biopsi.
8. Alle pasienter må ha mottatt minst 2 (maksimalt 4) tidligere linjer med systemisk behandling for metastatisk eller lokalt avansert sykdom, hvorav minst én må ha inkludert trastuzumab. Tidligere bruk av annen anti-HER2-behandling, alene eller i kombinasjon med kjemoterapi, er tillatt, inkludert lapatinib, neratinib, pertuzumab eller T-DM1. Tidligere bruk av kjemoterapi eller hormonmidler er tillatt.
9. Tumorvev tilgjengelig for biomarkøranalyse, hentet fra metastatiske lesjoner (fortrinnsvis) eller fra primærtumoren.
10. Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sykdom i henhold til RECIST v1.1-kriterier. (Vedlegg 5).

11. Tilstrekkelig organfunksjon, definert som:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transfusjon eller bruk av EPO er tillatt).
    3. Blodplater > 100 000/mm3.
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x normalverdi
    5. ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN ved levermetastaser).
    6. Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN. Alkalisk fosfatase kan være mer enn 2,5 x ULN bare ved benmetastaser, og AST og ALT mindre enn 1,5 x ULN.
    7. Total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl (høyere bilirubinnivå er tillatt dersom pasienten har Gilberts syndrom).
12. Baseline LVEF ≥50 % målt ved bruk av ekkokardiogram eller likevekts isotopisk ventrikulografi (MUGA).
13. Fravær av psykologiske, familiemessige, sosiologiske eller geografiske forhold som potensielt kan hindre overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen. Disse situasjonene må diskuteres med pasienten før hun inkluderes i studien. ..14. Postmenopausal status definert som tidligere bilateral ooforektomi, alder >60 eller <60, og amenoré i minst 12 måneder (i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon) og FSH og østradiol i postmenopausalt område, ifølge lokalt laboratorium.

For årskull C:

1. Skriftlig signert informert samtykke for alle studieprosedyrer i samsvar med lokale administrative krav før oppstart av de protokollspesifikke prosedyrene.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter. Premenopausale eller postmenopausale kvinner.
3. Alder 18 år eller eldre.
4. ECOG-ytelsesstatus 0 til 2.
5. Invasiv HER2 positiv brystkreft, i henhold til sentrallaboratoriet, definert i henhold til ASCO/CAP-kriterier.
6. Hormonreseptorpositiv (HR+), bestemt lokalt i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer; ELLER eller PgR anses som positive i tilfelle ≥1 % av cellekjernene er positive.
7. Sentralt bekreftet Luminal intrinsic subtype i henhold til PAM50-analyse (dvs. Luminal A eller Luminal B).

8. Histologisk bekreftet adenokarsinom i brystet, metastatisk eller lokalt avansert.

   1. Pasienter med lokalt avansert sykdom må ha tilbakevendende eller progredierende sykdom som er uegnet for reseksjon med kurativ hensikt. Pasienter med standard kurative alternativer tilgjengelig vil ikke være kvalifisert.
   2. Hos pasienter med bilateral brystkreft må HER2+-positivitet påvises på begge steder eller i en metastatisk biopsi.
9. Alle pasienter må ha mottatt minst én tidligere linje med systemisk behandling for metastatisk eller lokalt avansert sykdom, hvorav minst én må ha inkludert trastuzumab og/eller anti-HER2 antistoff-medikamentkonjugat). Tidligere bruk av annen anti-HER2-behandling, alene eller i kombinasjon med kjemoterapi, er tillatt, inkludert men ikke begrenset til lapatinib, neratinib, pertuzumab eller T-DM1. Tidligere bruk av kjemoterapi eller hormonmidler er tillatt. Også pasienter som gjentar seg under eller innen 12 måneder etter fullført adjuvant behandling med trastuzumab og/eller antiHER2-ADCs (inkludert, men ikke begrenset til T-DM1), kan inkluderes i øyeblikket for diagnosen metastatisk sykdom.
10. Tumorvev tilgjengelig for biomarkøranalyse, hentet fra metastatiske lesjoner (fortrinnsvis) eller fra primærsvulsten.
11. Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

12. Tilstrekkelig organfunksjon, definert som:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transfusjon eller bruk av EPO er tillatt).
    3. Blodplater > 100 000/mm3
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x normalverdi
    5. ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN ved levermetastaser)
    6. Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN. Alkalisk fosfatase kan være mer enn 2,5 x ULN bare ved benmetastaser, og AST og ALT mindre enn 1,5 x ULN.
    7. Total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl (høyere bilirubinnivå er tillatt dersom pasienten har Gilberts syndrom).
13. Baseline LVEF ≥50 % målt ved bruk av ekkokardiogram eller likevekts isotopisk ventrikulografi (MUGA).
14. Fravær av psykologiske, familiemessige, sosiologiske eller geografiske forhold som potensielt kan hindre overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen. Disse situasjonene må diskuteres med pasienten før hun inkluderes i studien.
15. Hvis kvinne i fertil alder, må ha et negativt resultat av serumgraviditetstest utført innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

16. Deltakere med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

    • Sykdom utenfor CNS er tilstede.
    • Ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og screening-radiografisk studie.
    • Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
    • Stabile doser eller ikke behov for kortikosteroider og antikonvulsiva for symptomatisk kontroll
    • Minimum 3 uker mellom fullført CNS-strålebehandling og syklus 1 Dag 1 av studiebehandlingen; og utvinning fra enhver signifikant (grad ≥ 3) akutt toksisitet

Eksklusjonskriterier

For årskull A, B (Rekruttering stengt)

1. Behandling med ethvert undersøkelseslegemiddel mot kreft innen 14 dager etter starten av studiebehandlingen.
2. Pasienten har mottatt mer enn 4 tidligere behandlingslinjer (anti-HER2 medikament +/- kjemoterapi) for metastatisk brystkreft eller lokalt avansert sykdom. Utelukkende hormonelle behandlinger vil ikke bli tatt i betraktning.
3. Tidligere behandling med en syklinavhengig kinasehemmer.
4. Anamnese med andre ondartede svulster de siste 5 årene, med unntak av adekvat behandlet in situ karsinom i livmorhalsen, ikke-melanom karsinom i huden, livmorkreft i stadium I eller andre ondartede svulster med forventet kurativt utfall.
5. Strålebehandling for metastaser utenfor hjernen utført i de 21 dagene før inkludering i studien og/eller pasienter som har mottatt stråling til > 30 % av benmargen.
6. Symptomatisk hyperkalsemi som krever behandling med bisfosfonater i de 21 dagene før inkludering i studien. Bifosfonater vil være tillatt for forebygging av beinhendelser.

7. Historie med eksponering for kumulative antracyklindoser større enn følgende:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoksantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Dersom et annet antracyklin eller mer enn ett antracyklin er brukt, må den kumulative dosen ikke overstige tilsvarende 400 mg/m2 adriamycin.

8. Kardiopulmonal dysfunksjon, definert som:

   1. Ukontrollert hypertensjon (systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg) til tross for optimal medisinsk behandling.
   2. Angina pectoris eller arytmi dårlig kontrollert med optimal medisinsk behandling.
   3. Anamnese med kongestiv hjertesvikt NCI CTCAE versjon 4.0 grad ≥ 3 NYHA klasse ≥ 2.
   4. Anamnese med LVEF-reduksjon til < 40 % eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt under tidligere behandling med trastuzumab.
   5. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering.
   6. Hvilende dyspné på grunn av komplikasjoner av den ondartede sykdommen, som krever kontinuerlig oksygenbehandling.
9. Enhver annen alvorlig, ukontrollert sykdom (lunge-, hjerte-, metabolsk eller hematologisk lidelse, sårhelingsforstyrrelser, sår, benbrudd, infeksjonsprosesser).
10. Større operasjon i løpet av 28 dager før randomisering eller forutsigbar under studiebehandlingsperioden.
11. Infeksjon med HIV eller aktiv hepatitt B og/eller hepatitt C.
12. Anamnese med trastuzumab-intoleranse, inkludert grad 3-4 infusjonsreaksjon eller overfølsomhet.
13. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, inkludert inaktive ingredienser.
14. Manglende evne, etter etterforskerens mening, til å overholde protokollkravene eller enhver komorbiditet som kan hindre studieoppfølging, responsevaluering eller informert samtykkeprosessen.

Ekskluderingskriterier Kohort C

1. Behandling med ethvert undersøkelseslegemiddel mot kreft innen 14 dager etter starten av studiebehandlingen.
2. Tidligere behandling med en syklinavhengig kinasehemmer.
3. Anamnese med andre ondartede svulster de siste 3 årene, med unntak av adekvat behandlet in situ karsinom i livmorhalsen, ikke-melanom karsinom i huden, livmorkreft i stadium I eller andre ondartede svulster med forventet kurativt utfall.
4. Strålebehandling for metastaser utenfor hjernen utført i de 21 dagene før inkludering i studien og/eller pasienter som har mottatt stråling til > 30 % av benmargen.
5. Symptomatisk hyperkalsemi som krever behandling med bisfosfonater i de 21 dagene før inkludering i studien. Bisfosfonater eller RANKL-hemmere vil være tillatt for forebygging av beinhendelser.

6. Historie med eksponering for kumulative antracyklindoser større enn følgende:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoksantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Dersom et annet antracyklin eller mer enn ett antracyklin er brukt, må den kumulative dosen ikke overstige tilsvarende 400 mg/m2 adriamycin.

7. Kardiopulmonal dysfunksjon, definert som:

   1. Ukontrollert hypertensjon (systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg) til tross for optimal medisinsk behandling.
   2. Angina pectoris eller arytmi dårlig kontrollert med optimal medisinsk behandling.
   3. Anamnese med kongestiv hjertesvikt NCI CTCAE versjon 5.0 grad ≥ 3 NYHA klasse ≥ 2.
   4. Anamnese med LVEF-reduksjon til < 40 % eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt under tidligere behandling med trastuzumab.
   5. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering.
   6. Hvilende dyspné på grunn av komplikasjoner av den ondartede sykdommen, som krever kontinuerlig oksygenbehandling.
8. Enhver annen alvorlig, ukontrollert sykdom (lunge-, hjerte-, metabolsk eller hematologisk lidelse, sårhelingsforstyrrelser, sår, benbrudd, infeksjonsprosesser).
9. Større kirurgi i de 28 dagene før randomisering eller forutsigbar under studiebehandlingsperioden.
10. Infeksjon med HIV eller aktiv hepatitt B og/eller hepatitt C.
11. Anamnese med trastuzumab-intoleranse, inkludert grad 3-4 infusjonsreaksjon eller overfølsomhet.
12. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, inkludert inaktive ingredienser.
13. Manglende evne, etter etterforskerens mening, til å overholde protokollkravene eller enhver komorbiditet som kan hindre studieoppfølging, responsevaluering eller informert samtykkeprosessen.

I kohort C kan pasienter som i utgangspunktet er allokert i kontrollarmen (legens behandlingsvalg) og som har en dokumentert sykdomsprogresjon, randomiseres på nytt til å motta den eksperimentelle eller kontrollbehandlingen (hvis de oppfyller inklusjonskriteriene etter progresjon).