Исследование палбоциклиба и трастузумаба с эндокринной терапией при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы (PATRICIA II)

Критерии включения

Для когорт A и B (набор закрыт)

1. Письменное подписанное информированное согласие на все процедуры исследования в соответствии с местными административными требованиями до начала процедур, специфичных для протокола.
2. пациенты женского пола
3. Возраст 18 лет и старше
4. Состояние производительности ECOG 0 или 1.

5. Инвазивный HER2-положительный рак молочной железы, по данным местной лаборатории, определяется в соответствии с критериями ASCO/CAP как:

   1. 3+ гиперэкспрессия на иммуногистохимии (> 10% инвазивных опухолевых клеток с интенсивным окрашиванием периферической мембраны)
   2. Положительная гибридизация in situ (FISH/CISH/SISH) в> 10% инвазивных опухолевых клеток при подсчете не менее 20 клеток в этой области и на основании:

   я. Число копий гена HER2 с одним зондом ≥ 6 сигналов на клетку. II. Соотношение HER2/CEP17 с двумя зондами ≥ 2,0 со средним числом копий гена HER2 ≥ 4,0 сигналов/клетку; соотношение HER2/CEP17 ≥ 2,0 и < 4,0 сигналов/клетку; и соотношение HER2/CEP17 < 2,0 и ≥ 6,0 сигналов/клетку.

6. Известный гормональный рецептор, определяемый локально в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP; OR или PgR считаются положительными, если ≥1% положительных ядер клеток.

7. Гистологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы, метастатическая или местно-распространенная.

   1. У пациентов с местнораспространенным заболеванием должно быть рецидивирующее или прогрессирующее заболевание, не подходящее для резекции с лечебной целью. Пациенты со стандартными доступными вариантами лечения не будут иметь права.
   2. У пациентов с двусторонним раком молочной железы положительный результат на HER2+ должен быть продемонстрирован в обеих локализациях или в метастатической биопсии.
8. Все пациенты должны были получить не менее 2 (максимум 4) предшествующих линий системной терапии по поводу метастатического или местно-распространенного заболевания, по крайней мере одна из которых должна была включать трастузумаб. Разрешается предшествующее использование другого лечения против HER2, отдельно или в сочетании с химиотерапией, включая лапатиниб, нератиниб, пертузумаб или T-DM1. Предыдущее использование любого химиотерапевтического или гормонального агента разрешено.
9. Опухолевая ткань, доступная для биомаркерного анализа, получена из метастатического поражения (предпочтительно) или из первичной опухоли.
10. Измеряемое или неизмеримое (но поддающееся оценке) заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1. (Приложение 5).

11. Адекватная функция органа, определяемая как:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л.
    2. Гемоглобин (Hb) ≥9 г/дл (разрешено переливание или использование ЭПО).
    3. Тромбоциты > 100 000/мм3.
    4. Креатинин ≤ 1,5 x нормальное значение
    5. АСТ или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН (или ≤ 5 х ВГН в случае метастазов в печень).
    6. Щелочная фосфатаза ≤2,5 х ВГН. Щелочная фосфатаза может быть более чем в 2,5 раза выше ВГН только в случае костных метастазов, а АСТ и АЛТ менее чем в 1,5 раза выше ВГН.
    7. Общий билирубин ≤1,5 ​​мг/дл (более высокие уровни билирубина допустимы при наличии у пациента синдрома Жильбера).
12. Исходная ФВ ЛЖ ≥50%, измеренная с помощью эхокардиограммы или равновесной изотопной вентрикулографии (МУГА).
13. Отсутствие психологических, семейных, социологических или географических условий, которые потенциально могут помешать соблюдению протокола исследования и графика наблюдения. Эти ситуации необходимо обсудить с пациенткой, прежде чем она будет включена в исследование. ..14. Постменопаузальный статус определяется как двусторонняя овариэктомия в анамнезе, возраст >60 или <60 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев (при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников) и ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне, по данным местной лаборатории.

Для когорт С:

1. Письменное подписанное информированное согласие на все процедуры исследования в соответствии с местными административными требованиями до начала процедур, специфичных для протокола.
2. Пациенты мужского или женского пола. Женщины в пременопаузе или постменопаузе.
3. Возраст 18 лет и старше.
4. Состояние производительности ECOG от 0 до 2.
5. Инвазивный HER2-положительный рак молочной железы, по данным центральной лаборатории, определяемый по критериям ASCO/CAP.
6. Гормональный рецептор положительный (HR+), определяемый локально в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP; OR или PgR считаются положительными, если ≥1% положительных ядер клеток.
7. Центрально подтвержденный внутренний подтип Luminal согласно анализу PAM50 (т.е. Люминал А или Люминал В).

8. Гистологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы, метастатическая или местно-распространенная.

   1. У пациентов с местнораспространенным заболеванием должно быть рецидивирующее или прогрессирующее заболевание, не подходящее для резекции с лечебной целью. Пациенты со стандартными доступными вариантами лечения не будут иметь права.
   2. У пациентов с двусторонним раком молочной железы положительный результат на HER2+ должен быть продемонстрирован в обеих локализациях или в метастатической биопсии.
9. Все пациенты должны были получить по крайней мере 1 предыдущую линию системной терапии по поводу метастатического или местно-распространенного заболевания, по крайней мере одна из которых должна была включать трастузумаб и/или конъюгат анти-HER2-антитело-лекарственное средство). Предшествующее использование другого лечения против HER2, отдельно или в сочетании с химиотерапией, разрешено, включая, помимо прочего, лапатиниб, нератиниб, пертузумаб или T-DM1. Предыдущее использование любого химиотерапевтического или гормонального агента разрешено. Также пациенты с рецидивом во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии трастузумабом и/или антиHER2-ADC (включая, но не ограничиваясь этим, T-DM1) могут быть зарегистрированы в момент постановки диагноза метастатического заболевания.
10. Опухолевая ткань, доступная для анализа биомаркеров, полученная из метастатических очагов (предпочтительно) или из первичной опухоли.
11. Измеряемое или неизмеримое (но поддающееся оценке) заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.

12. Адекватная функция органа, определяемая как:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л.
    2. Гемоглобин (Hb) ≥9 г/дл (разрешено переливание или использование ЭПО).
    3. Тромбоциты > 100 000/мм3
    4. Креатинин ≤ 1,5 x нормальное значение
    5. АСТ или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН (или ≤ 5 х ВГН в случае метастазов в печень)
    6. Щелочная фосфатаза ≤2,5 х ВГН. Щелочная фосфатаза может быть более чем в 2,5 раза выше ВГН только в случае костных метастазов, а АСТ и АЛТ менее чем в 1,5 раза выше ВГН.
    7. Общий билирубин ≤1,5 ​​мг/дл (более высокие уровни билирубина допустимы при наличии у пациента синдрома Жильбера).
13. Исходная ФВ ЛЖ ≥50%, измеренная с помощью эхокардиограммы или равновесной изотопной вентрикулографии (МУГА).
14. Отсутствие психологических, семейных, социологических или географических условий, которые потенциально могут помешать соблюдению протокола исследования и графика наблюдения. Эти ситуации необходимо обсудить с пациенткой, прежде чем она будет включена в исследование.
15. Если женщина детородного возраста, должен быть отрицательный результат сывороточного теста на беременность, выполненный в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

16. Участники с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

    • Присутствует заболевание вне ЦНС.
    • Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
    • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
    • Стабильные дозы или отсутствие необходимости в кортикостероидах и противосудорожных препаратах для симптоматического контроля
    • Минимум 3 недели между завершением лучевой терапии ЦНС и циклом 1 в день 1 исследуемого лечения; и выздоровление от любой значительной (степень ≥ 3) острой токсичности

Критерий исключения

Для когорт A, B (набор закрыт)

1. Лечение любым исследуемым противоопухолевым препаратом в течение 14 дней после начала исследуемого лечения.
2. Пациентка получила более 4 предыдущих линий лечения (препарат против HER2 +/- химиотерапия) по поводу метастатического рака молочной железы или местно-распространенного заболевания. Исключительно гормональное лечение не будет приниматься во внимание.
3. Предшествующее лечение ингибитором циклинзависимой киназы.
4. Наличие в анамнезе других злокачественных опухолей за последние 5 лет, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи, рака матки I стадии или других злокачественных опухолей с ожидаемым излечивающим исходом.
5. Лучевую терапию при метастазах вне головного мозга проводят за 21 день до включения в исследование и/или у пациентов, получивших облучение > 30% костного мозга.
6. Симптоматическая гиперкальциемия, требующая лечения бисфосфонатами за 21 день до включения в исследование. Бифосфонаты будут разрешены для предотвращения костных событий.

7. История воздействия кумулятивных доз антрациклина, превышающих следующие:

   1. Адриамицин > 400 мг/м2
   2. Эпирубицин > 720 мг/м2
   3. Митоксантрон > 120 мг/м2
   4. Идарубицин > 90 мг/м2
   5. Если использовался другой антрациклин или более одного антрациклина, кумулятивная доза не должна превышать эквивалент 400 мг/м2 адриамицина.

8. Сердечно-легочная дисфункция, определяемая как:

   1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст.), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
   2. Стенокардия или аритмия плохо контролируются оптимальным медикаментозным лечением.
   3. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе NCI CTCAE версии 4.0, степень ≥ 3, класс NYHA ≥ 2.
   4. Снижение фракции выброса левого желудочка до <40% или симптоматическая застойная сердечная недостаточность в анамнезе во время предшествующего лечения трастузумабом.
   5. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации.
   6. Одышка в покое из-за осложнений злокачественного заболевания, требующих постоянной оксигенотерапии.
9. Любое другое тяжелое неконтролируемое заболевание (легочные, сердечные, метаболические или гематологические нарушения, нарушения заживления ран, язвы, переломы костей, инфекционные процессы).
10. Серьезная операция за 28 дней до рандомизации или в обозримом будущем в течение периода исследуемого лечения.
11. Инфицирование ВИЧ или активным гепатитом В и/или гепатитом С.
12. Непереносимость трастузумаба в анамнезе, включая инфузионные реакции 3-4 степени или гиперчувствительность.
13. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, включая неактивные ингредиенты.
14. Неспособность, по мнению исследователя, соблюдать требования протокола или любое сопутствующее заболевание, которое может помешать последующему наблюдению за исследованием, оценке ответа или процессу получения информированного согласия.

Критерии исключения Когорта C

1. Лечение любым исследуемым противоопухолевым препаратом в течение 14 дней после начала исследуемого лечения.
2. Предшествующее лечение ингибитором циклинзависимой киназы.
3. Наличие в анамнезе других злокачественных опухолей за последние 3 года, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи, рака матки I стадии или других злокачественных опухолей с ожидаемым излечивающим исходом.
4. Лучевую терапию при метастазах вне головного мозга проводят за 21 день до включения в исследование и/или у пациентов, получивших облучение > 30% костного мозга.
5. Симптоматическая гиперкальциемия, требующая лечения бисфосфонатами за 21 день до включения в исследование. Бисфосфонаты или ингибиторы RANKL будут разрешены для предотвращения костных событий.

6. История воздействия кумулятивных доз антрациклина, превышающих следующие:

   1. Адриамицин > 400 мг/м2
   2. Эпирубицин > 720 мг/м2
   3. Митоксантрон > 120 мг/м2
   4. Идарубицин > 90 мг/м2
   5. Если использовался другой антрациклин или более одного антрациклина, кумулятивная доза не должна превышать эквивалент 400 мг/м2 адриамицина.

7. Сердечно-легочная дисфункция, определяемая как:

   1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст.), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
   2. Стенокардия или аритмия плохо контролируются оптимальным медикаментозным лечением.
   3. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе NCI CTCAE версии 5.0, степень ≥ 3, класс NYHA ≥ 2.
   4. Снижение фракции выброса левого желудочка до <40% или симптоматическая застойная сердечная недостаточность в анамнезе во время предшествующего лечения трастузумабом.
   5. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации.
   6. Одышка в покое из-за осложнений злокачественного заболевания, требующих постоянной оксигенотерапии.
8. Любое другое тяжелое неконтролируемое заболевание (легочные, сердечные, метаболические или гематологические нарушения, нарушения заживления ран, язвы, переломы костей, инфекционные процессы).
9. Серьезная операция за 28 дней до рандомизации или в обозримом будущем в течение периода исследуемого лечения.
10. Инфицирование ВИЧ или активным гепатитом В и/или гепатитом С.
11. Непереносимость трастузумаба в анамнезе, включая инфузионные реакции 3-4 степени или гиперчувствительность.
12. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, включая неактивные ингредиенты.
13. Неспособность, по мнению исследователя, соблюдать требования протокола или любое сопутствующее заболевание, которое может помешать последующему наблюдению за исследованием, оценке ответа или процессу получения информированного согласия.

В когорте C пациенты, которые первоначально были распределены в контрольную группу (лечение по выбору врача) и у которых задокументировано прогрессирование заболевания, могут быть повторно рандомизированы для получения экспериментального или контрольного лечения (если они соответствуют критериям включения после прогрессирования).