Sikkerhet og effekt av Efavaleukin Alfa hos personer med steroid refraktær kronisk graft versus vertssykdom

Inklusjonskriterier For både fase 1b og fase 2 er forsøkspersoner kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

• Forsøkspersonen har gitt informert samtykke før oppstart av studiespesifikke aktiviteter/prosedyrer.
• Forsøkspersonen er en voksen ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• Forsøkspersonen er mottaker av en allogen HSCT.
• Personen har moderat til alvorlig steroid-refraktær cGVHD som definert av alle følgende kriterier:
• Diagnostisert med cGVHD i henhold til 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria (Jagasia, 2015; Vedlegg 8).
• Steroid refraktær cGVHD, definert som å ha vedvarende tegn og symptomer på cGVHD til tross for ≥ 4 uker med prednison (eller tilsvarende) dosert med ≥ 0,25 mg/kg/dag (eller ≥ 0,5 mg/kg annenhver dag).
• Moderat til alvorlig cGVHD (i samsvar med 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria [Jagasia, 2015; vedlegg 9]) ved screening med involvering av minst ett av følgende organer ved screening og baseline-besøk: hud, munn, øyne, gastrointestinal (GI) ) kanal, lever, lunger og ledd og fascier.
• Personen har ikke mottatt mer enn 3 tidligere behandlinger for cGVHD, unntatt aktuelle midler.
• Behandling med kortikosteroider regnes som en behandling for cGVHD og bør inkluderes i fastsettelse av antall tidligere behandlinger.
• Behandlingslinjer som består av samtidige medisiner eller intervensjoner (f.eks. takrolimus og kortikosteroider; ECP og kortikosteroider) teller som 2 separate behandlinger.
• Hvis cGVHD har forverret seg under en nedtrapping av immunsuppressive midler, er gjenoppretting av midlene til terapeutisk nivå tillatt og teller ikke som en tilleggsbehandling.
• Pasienten kan få kortikosteroidbehandling forutsatt at dosen er ≤ 1 mg/kg/dag av systemisk prednison eller tilsvarende og har vært stabil i minst 2 uker før første dose av efavaleukin alfa.
• Pasienten kan motta andre ikke-kortikosteroid immunsuppressive terapier forutsatt at den immunsuppressive dosen er stabil i minst 2 uker før første dose av efavaleukin alfa. Justeringer av dosen av kalsineurinhemmer eller sirolimus er kun tillatt for å opprettholde legemiddelnivåer innenfor terapeutisk område.
• Emnet har en Karnofsky prestasjonsstatusscore ≥ 50 %.
• Forsøkspersonen har en forventet levealder på > 3 måneder.
• Pasienten må ha tilstrekkelig leverfunksjon, definert nedenfor, med mindre den behandlende legen dokumenterer de unormale LFT-ene som samsvarer med hepatisk cGVHD:
• total bilirubin < 2,0 mg/dL (34,2 mol/L) [forhøyede verdier på grunn av Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse er ekskludert].
• aspartattransaminase [AST; SGOT]/alanin transaminase [ALT; SGPT] ≤ 2x øvre normalgrense (ULN).
• Hvis LFT-avvik anses forenlig med hepatisk cGVHD av etterforskeren, vil en leverbiopsi ikke være påbudt.
• Personen må ha adekvat lungefunksjon definert som: tvunget ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % eller hemoglobinjustert diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO Hb) ≥ 40 % av predikert, med mindre lungedysfunksjon anses å skyldes cGVHD .
• Personen må ha tilstrekkelig nyrefunksjon definert som: en beregnet glomerulær filtrasjonshastighet på > 50 ml/min/1,73 m2 ved å bruke MDRD-formelen.
• Pasienten må ha adekvat hjertefunksjon definert som: ingen anamnese innen 6 måneder før screening av hjerteinfarkt, ustabil angina, New York Heart Associate Class III eller IV hjertesvikt, eller hjerneslag. Ingen funn på screening-elektrokardiogrammet (EKG) som etter utrederens oppfatning krever ytterligere kardiovaskulær evaluering, inkludert alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem.
• Pasienten må ha adekvat benmargsfunksjon indikert med ANC > 1,00 x 109/L og blodplater > 50 x 109/L uten vekstfaktorer eller transfusjoner innen 4 uker før oppstart av efavaleukin alfa.

Eksklusjonskriterier Forsøkspersoner i både fase 1b og 2 er ekskludert fra studien dersom noen av følgende kriterier gjelder.

• Pasienten mottar samtidig behandling med kalsineurin-hemmer pluss sirolimus (en av stoffene alene er akseptable).
• Pasienten har fått ibrutinib, imatinib, bortezomib, entospletinib, ruxolitinib eller annen JAK-hemmer, eller behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel eller utstyr innen 4 uker før oppstart av efavaleukin alfa.
• Pasienten har mottatt behandling med T-celle-depletering, B-celle-depletering eller IL-2-signal-målrettet medisin (f.eks. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox, IL-2, rituximab) innen 12 uker før oppstart av efavaleukin alfa.
• Pasienten har mottatt behandling med T-regulatoriske celleutvidende terapier (dvs. PUVA, UVB, adoptivt overførte T-regulatoriske celler) innen 4 uker før oppstart av efavaleukin alfa.
• Pasienten har fått en donorlymfocyttinfusjon innen 12 uker før startdose av efavaleukin alfa.
• Person med aktivt morfologisk tilbakefall/progresjon av hematologisk malignitet etter transplantasjon. Vedvarende KLL tidlig etter transplantasjon som senere gikk inn i remisjon, vil ikke bli ekskludert.
• Personen har en historie med malignitet, annet enn indikasjonen for hematopoetisk celletransplantasjon, med følgende unntak:
• tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft uten nåværende tegn på sykdom
• tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten nåværende tegn på sykdom
• adekvat behandlet brystkanalkreft in situ uten nåværende tegn på sykdom
• enhver malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i mer enn 5 år før screening og som den behandlende legen følte å ha lav risiko for tilbakefall
• Personen har en historie med trombotisk mikroangiopati, hemolytisk-uremisk syndrom eller trombotisk trombocytopenisk purpura.
• Pasienten har en aktiv infeksjon som krever behandling med IV-antibiotika eller har vært innlagt på sykehus for behandling av en aktiv infeksjon i løpet av de 4 ukene før startdosen av efavaleukin alfa.
• Personen har kjent historie med aktiv tuberkulose.
• Positiv test for tuberkulose under screening definert som enten:
• positivt renset derivat (PPD) (≥ 5 mm indurasjon 48 til 72 timer etter at testen er plassert) ELLER

• positiv Quantiferon- eller T-SPOT-test o en positiv PPD og en historie med Bacillus Calmette-Guérin-vaksinasjon er tillatt med en negativ Quantiferon- eller T-SPOT-test og negativ røntgen av thorax

  • en positiv PPD-test (uten en historie med Bacillus Calmette-Guérin-vaksinasjon) eller en positiv

Quantiferon- eller T-SPOT-test er tillatt hvis de har ALT av følgende ved screening:

• ingen symptomer per tuberkulose-arbeidsark levert av Amgen
• dokumentere anamnese med et fullført kur med adekvat profylakse (fullført behandling for latent tuberkulose i henhold til lokal behandlingsstandard før oppstart av undersøkelsespreparatet
• ingen kjent eksponering for et tilfelle av aktiv tuberkulose etter siste profylakse
• negativ røntgen av thorax eller en ubestemt Quantiferon- eller T-SPOT-test er tillatt hvis de har ALT av følgende ved screening:
• ingen symptomer per tuberkulose-arbeidsark levert av Amgen
• ingen kjent nylig eksponering for et tilfelle av aktiv tuberkulose
• ingen historie med en positiv Quantiferon- eller T-SPOT-test uten dokumentert anamnese med et fullført kur med adekvat profylakse (fullført behandling for latent tuberkulose i henhold til lokal behandlingsstandard før oppstart av forsøksproduktet)
• negativ røntgen thorax
• anses å ha lav risiko for tuberkuloseeksponering etter hovedetterforskerens oppfatning
• Personen er positiv for hepatitt B overflateantigen, hepatitt B kjerneantistoff (bekreftet av hepatitt B deoksyribonukleinsyre [DNA] polymerasekjedereaksjon [PCR] test) eller påvisbar hepatitt C virus ribonukleinsyre (RNA) ved PCR (screening gjøres vanligvis ved hepatitt) C-antistoff [HepCAb], etterfulgt av hepatitt C-virus-RNA ved PCR hvis HepCAb er positivt). Personer med en historie med hepatitt B-vaksinasjon uten tidligere hepatitt B er tillatt.
• Forsøkspersonen har positive testresultater for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent for å være HIV-positiv.
• Fase 1b-personen har en rus- eller alkoholurintest positiv for illegale rusmidler ved screeningbesøket. Reseptbelagte medisiner oppdaget av medikamenttesten er tillatt hvis de tas under ledelse av en lege eller hvis de er tillatt for rekreasjonsformål i henhold til lands forskrifter.
• Fase 1b-personen kan ikke være en nåværende røyker, og har heller ikke brukt produkter som inneholder nikotin eller tobakk i løpet av de siste 6 månedene før screening. Disse typer produkter inkluderer, men er ikke begrenset til: snus, tyggetobakk, sigarer, sigaretter, piper eller nikotinplaster.
• Fase 1b-personen er ikke i stand til å unngå alkohol i løpet av den 4-ukers DLT-evalueringsperioden eller tobakksforbruk i løpet av studien.
• Pasienten har kjent følsomhet overfor efavaleukin alfa eller dets hjelpestoffer som skal administreres under dosering.
• Forsøkspersonen vil sannsynligvis ikke være i stand til å fullføre alle studiebesøk eller prosedyrer som kreves av protokollen, og/eller overholde alle nødvendige studieprosedyrer (f.eks. Clinical Outcome Assessments [COAer]) etter det beste faget og etterforskeren kjenner til.
• Anamnese eller bevis på andre klinisk signifikante lidelser, tilstander eller sykdommer (med unntak av de som er skissert ovenfor) som etter etterforskerens eller Amgen-legens mening, hvis de konsulteres, ville utgjøre en risiko for pasientsikkerheten eller forstyrre studien evaluering, prosedyrer eller fullføring.
• Kvinner som er gravide eller ammer, eller planlegger å bli gravide eller ammer under behandlingen og i ytterligere 6 uker etter siste dose av efavaleukin alfa.
• Kvinner i fertil alder med positiv graviditetstest (vurdert ved en serumgraviditetstest ved screening og en uringraviditetstest ved baseline).
• Kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke 1 svært effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i ytterligere 6 uker etter å ha mottatt den siste dosen av efavaleukin alfa.
• Forsøkspersonen har tidligere gått inn i studien