Brexpiprazol-behandling for bipolar I-depresjon

Estimert livstidsprevalens av bipolare lidelser er 0,55 % for bipolar type I og 1,65 % for bipolar type II. På lang sikt tilbringer pasienter med en bipolar lidelse i gjennomsnitt 60 % av tiden i depressive tilstander, med intermitterende hypomane eller maniske faser. Dessuten har depressive episoder en tendens til å bli hyppigere og vanskeligere å behandle etter hvert som de vokser i antall og/eller hyppighet. Mange studier har vist at selv såkalte stabiliserte bipolare pasienter vil gå gjennom hyppige subsyndromale depressive symptomer i løpet av en betydelig del av et gitt år.

Bipolar depresjon er tungt belastet med generelle symptomer på psykomotorisk retardasjon, anergi, hypersomnolens, hyperfagi, redusert motivasjon, anhedoni og kognitive vansker. Alle disse funksjonene moduleres av dopamin, og strategier rettet mot å forbedre dopaminerg funksjon brukes ofte for å løse gjenværende symptomer på bipolar depresjon. Brexpiprazol er en ny serotonin-dopamin-antagonist som har unike egenskaper med delvis dopaminerge (D2) agonistiske aktiviteter. I likhet med andre atypiske midler er Brexpiprazol dessuten en potent antagonist av 5-HT2a-reseptoren, så vel som de adrenerge α1b- og α2c-reseptorene, og er en 5-HT1a postsynaptisk agonist. Disse egenskapene gjør det mulig for molekylet å gi antidepressiva potenserende evner. Mens Brexpiprazol for tiden er anerkjent for sin evne til å potensere antidepressive effekter ved unipolar depresjon, er det fortsatt behov for å evaluere molekylets effekt ved bipolar depresjon.

Depressive symptomer og kognitive mangler er viktige determinanter for funksjonalitet og livskvalitet hos personer med bipolare lidelser. Kognitive problemer har en tendens til å øke med antall humørepisoder, psykotiske symptomer og angst. Videre kan visse medisiner (og spesielt polyfarmasi) øke kognitiv nedgang på lang sikt. Ettersom gjennomsnittsalderen for pasientpopulasjonen øker, er risiko for kognitiv svikt på grunn av aldring og langvarig medisinbruk av betydning. Fra et nevroanatomisk perspektiv har gjeldende nevrovitenskapelig litteratur relatert behandling med Aripiprazol til forbedret hukommelsesytelse og strukturelle endringer i hippocampus hos pasienter i et tidlig stadium av psykose. Den kjemisk og farmakologisk relaterte forbindelsen Brexpiprazol er derfor en lovende kandidat for å målrette mot både depressive symptomer og kognitive mangler observert ved bipolar depresjon gitt dens delvise agonistiske aktivitet ved D2-reseptoren og muligens på grunn av dens 5-HT7-antagonistiske aktivitet.

Behandling av bipolar depresjon kompliseres ytterligere av kunnskapen om at bruk av antidepressiva på lang sikt kan være assosiert med maniske/hypomane brytere, rask sykling og blandede funksjoner. Disse øker risikoen for kognitiv svikt og suicidalitet ytterligere. Faktisk er selvmordsraten ved bipolare lidelser relativt høy sammenlignet med andre lidelser, med visse studier som rapporterer at opptil 50 % av bipolare pasienter vil forsøke selvmord. Videre er dødeligheten betydelig høyere blant pasienter med bipolare lidelser sammenlignet med den generelle befolkningen gitt pasienters høye risiko for diabetes og kardiovaskulære lidelser (betraktelig økt med valproat og antipsykotisk behandling). For å forebygge overdødelighet er valg av førstelinjemedikamenter med mindre effekt på vekt avgjørende.

Videre er en interessant ny fenotype for personlig behandling av bipolare lidelser dysregulerte biologiske rytmer (dvs. søvn- og spisemønstre). Dette er et kjerneetiopatologisk trekk ved bipolare lidelser, og har vært assosiert med fedme, kreft og akselerert dødelighet i befolkningen generelt. Det er tidligere vist at et flertall av pasienter med bipolare lidelser viser et spesifikt mønster av uorganisert aktivitetsrytme som er assosiert med behandlingsmotstand, humørlabilitet og overvekt. Det ble nylig rapportert at Aripiprazol kan korrigere denne typen uorganisert rytme. Basert på en dyremodell er denne effekten knyttet til dopaminerg aktivitet. Det forventes at Brexpiprazol vil ha en lignende effekt. Dette støttes av en nylig søvnstudie av Brexpiprazol ved behandlingsresistent alvorlig depressiv lidelse som fant en forbedring av de fleste søvnparametre i tillegg til å redusere søvnighet på dagtid og forbedre humørsymptomer.

I tillegg er insulinresistens vist å være en av de mest robuste prediktorene for et mer kronisk forløp av bipolar lidelse. C-reaktivt protein (CRP) ble vist å være to ganger større hos pasienter med insulinresistens sammenlignet med de uten. Høyere CRP anses derfor å være en prediktor for behandlingsresistens og kardiovaskulær risiko i denne kliniske populasjonen. Det viktigste er at behandlingsresponsen har vært assosiert med redusert CRP, redusert insulinresistens og reduserte depressive symptomer. Som sådan kan behandlingsresistent bipolar depresjon sees på som et metabolsk stemningssyndrom som er assosiert med en kognitiv nedgang.

Til sammen er det behov for å forbedre repertoaret av behandlinger for bipolar depresjon. Man vil favorisere strategier som gir en rask innsettende virkning samt lav risiko for å gå over til hypomani og vektøkning. Til slutt vil man favorisere strategier som vil skaffe lindring for de hyppigste og vedvarende symptomene på bipolar depresjon, som psykomotorisk retardasjon, kognitive mangler og reverserte nevrovegetative symptomer. Dermed vil den nåværende studien evaluere effektiviteten og toleransen til en tilleggsdose av brexpiprazolbehandling ved bipolar depresjon.