Påvisning av tumor-DNA i blodet til pasienter med HR+/HER2-lav metastatisk brystkreft for å finne kandidater for T-DXd-terapi (SAFIR3LibHERty)

SCREENING FASE_________________________________________________________

Inkluderingskriterier

1. Pasienten må ha signert det skriftlige informerte samtykket til screeningfasen før eventuelle prøvespesifikke prosedyrer.

   Merk: Når pasienten fysisk ikke er i stand til å gi sitt skriftlige samtykke, kan en betrodd person etter eget valg, uavhengig av etterforskeren eller sponsoren, skriftlig bekrefte pasientens samtykke.

2. Pasienten er ≥18 år.

3. Dokumentert brystkreft som:

   • Er metastatisk og kvalifisert for biopsi for påfølgende histologisk eller cytologisk bekreftelse,
   • Er HER2 lav (HER2 1+, eller 2+ og in situ hybridisering (ISH) negativ) eller HER2 ultra lav (IHC 0 med ufullstendig og svak membranfarging i >0 og ≤10 % av tumorcellene) på det nyeste tumormaterialet tilgjengelig, som definert av den lokale patologen under ASCO/CAP-retningslinjene,
   • Er HR-positiv (positiv for østrogenreseptor eller progesteronreseptor ≥10 % av tumorcellekjernene er immunreaktive) i metastatisk setting.

4. Pasienten har enten:

   • et metastatisk tilbakefall under eller innen 1 år etter avsluttet adjuvant endokrin behandling (AI-resistent), eller
   • et metastatisk tilbakefall mer enn ett år etter fullføring av adjuvant AI eller en de-novo metastatisk brystkreft (AI-sensitiv/naiv).
5. For AI-resistent populasjon: pasienten har tidligere gått gjennom ctDNA-screeningsdelen av SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA-studien og oppfylt alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene.
6. Pasienten mottok ingen terapi i metastatisk setting.
7. Pasienten er kvalifisert for en førstelinjebehandling med en markedsført CDK4/6-hemmer (palbociclib, ribociclib eller abemaciclib) i kombinasjon med enten AI eller fulvestrant, i henhold til markedsføringstillatelsen.
8. Pasienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1.
9. Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon.
10. Pasienten har en målbar eller evaluerbar sykdom i henhold til Response Evaluation Criteria In Solid Tumors versjon 1.1 (RECIST v1.1).
11. Tilgjengelighet av en arkivert metastatisk tumorprøve (FFPE) for utforskende forskning. Benmetastaser aksepteres hvis vev er representativt for tumorvev (minst 10 % tumorcellularitet).
12. Pasienten må være villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
13. Registrering i et nasjonalt helsevesen (eller tilsvarende).

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten er kvalifisert for kjemoterapi på grunn av visceral krise.
2. Pasienten har en brystkreft som er mottakelig for reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt.
3. Tidligere eksponering for antistoff-legemiddelkonjugat eller CDK4/6-hemmere (i metastatiske omgivelser). CDK4/6-hemmere gitt i adjuvant setting må stoppes i minst 12 måneder før screening
4. Pasient som har startet CDK4/6-hemmerbehandlingen.
5. Pasienten klarer ikke å svelge tabletter.
6. Pasienten har en historie med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krever steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved baseline
7. Pasienten har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor enten legemiddelstoffene eller inaktive ingredienser i legemiddelet.
8. Pasienten har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre monoklonale antistoffer.
9. Person berøvet friheten eller under beskyttende varetekt eller vergemål.
10. Sosiale, familiære eller geografiske faktorer som kan forstyrre studiedeltakelse eller oppfølging.

BEHANDLINGSFASE_______________________________________________________

Inkluderingskriterier

1. Pasienten må ha signert det skriftlige informerte samtykket for behandlingsfasen før eventuelle prøvespesifikke prosedyrer.

   Merk: Når pasienten fysisk ikke er i stand til å gi sitt skriftlige samtykke, kan en betrodd person etter eget valg, uavhengig av etterforskeren eller sponsoren, skriftlig bekrefte pasientens samtykke.

2. Pasienten må ha seponert CDK4/6-hemmer (palbociclib, ribociclib eller abemaciclib) minst 7 dager før registrering, men ikke lenger enn 14 dager
3. Pasienter må presentere en ingen dråpe ctDNA bestemt ved en ctDNA-analyse etter 4 uker med standardbehandling med en CDK4/6-hemmer
4. Pasienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1.
5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % innen 28 dager før registrering.

6. Deltakeren har tilstrekkelig benmarg- og organfunksjon innen 14 dager før påmelding, definert som følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm³,
   • antall blodplater ≥100 000/mm³,
   • hemoglobin ≥9,0 g/dl,
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance ≥30 ml/min.
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dL,
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (<3 ULN hvis Gilberts sykdom),
   • I fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN. Hvis deltakeren har levermetastaser, ALT og AST < 5 × ULN, vil han/hun være kvalifisert for studien,
   • Adekvat blodkoagulasjonsfunksjon: definert som et internasjonalt normalisert forhold/protrombintid ≤1,5 ​​× ULN og enten delvis tromboplastintid eller aktivert delvis tromboplastintid innenfor normale grenser.

   Merk: Administrering av transfusjon (røde blodlegemer eller blodplater) eller G-CSF er ikke tillatt innen 14 dager før dagen hvor benmargsfunksjonen vurderes, eller på noe tidspunkt etter denne dagen og før syklus 1 dag 1.

7. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 3 dager etter påmelding.
8. Fertile menn eller kvinner må godta bruk av effektivt prevensjonsmiddel under studiens varighet og i minst 7 måneder etter siste dose studiebehandling for kvinner, og minst 4 måneder for menn.
9. Pasienten må være villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. AI-resistente pasienter som er kvalifisert for SAFIR 03 - ARRIBA-studien (dvs. PIK3CA muterte pasienter), inntil SAFIR 03 - ARRIBA studieavslutning eller studiestyringskomités beslutning.
2. Pasienten har mottatt mer enn 2 sykluser av den pågående CDK4/6-hemmerbehandlingen kombinert med enten AI eller fulvestrant.
3. Pasienten har avbrutt den pågående CDK4/6-hemmerbehandlingen i mer enn 14 dager.
4. Pasienten har tegn på klinisk eller radiologisk sykdomsprogresjon.

5. Pasienten har uavklarte toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til grad ≤1 eller baseline.

   Merk: Pasienter kan bli registrert med kroniske, stabile grad 2 toksisiteter (definert som ingen forverring til >grad 2 i minst 3 måneder før innmelding og behandles med standardbehandling) som etterforskeren anser relatert til tidligere kreftbehandling, som f.eks. : Kjemoterapi-indusert nevropati og tretthet.

6. Pasienten har maligniteter innen 3 år, annet enn det som studeres, med unntak av: adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ sykdom, andre solide svulster kurativt behandlet eller kontralateral brystkreft.
7. Pasienten har høy medisinsk risiko på grunn av alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, slik som ukontrollert diabetes mellitus, klinisk signifikant lungesykdom, klinisk signifikant nevrologisk lidelse, kronisk pankreatitt, kronisk aktiv infeksjon med hepatitt B-virus, hepatitt C-virus eller HIV, aktiv ubehandlet eller ukontrollerte sopp-, bakterie- eller virusinfeksjoner, aktiv primær immunsvikt etc.

8. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

   • Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding,
   • Historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II til IV),
   • Pasient med en korrigert QT-intervall (QTc)-forlengelse til >470 ms (kvinner) eller >450 ms (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat12-avlednings-EKG,
   • Pasienter med kjente troponinnivåer over ULN ved screening (som definert av produsenten), og uten noen myokardrelaterte symptomer, bør ha en kardiologisk konsultasjon før påmelding for å utelukke hjerteinfarkt.
9. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av aktuelle lungesykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungelidelse (dvs. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), restriktiv lungesykdom, lungesykdom, effusjon, etc.), og eventuelle autoimmune, bindevev eller inflammatoriske lidelser med lungepåvirkning (dvs. revmatoid artritt, Sjögrens, sarkoidose, etc.), eller tidligere pneumonektomi.
10. Pasienten har ryggmargskompresjon eller klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet, definert som ubehandlet eller symptomatisk, eller som krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for å kontrollere tilknyttede symptomer.
11. Større operasjon innen 4 uker før studieopptak.
12. Pasient som har mottatt strålebehandling ≤4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤2 uker før innmelding, eller som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik terapi (unntak inkluderer alopecia) og/eller hos hvem ≥25 % av benmargen ble bestrålt
13. Pasient som bruker legemidler som kan ha farmakokinetikkinteraksjoner med legemidler i undersøkelse. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere eller OATP 1B-hemmere bør unngås. Hvis samtidig bruk av sterke CYP3A4- eller OATP 1B-hemmere er uunngåelig, bør du vurdere å utsette T-DXd-behandlingen til hemmere har forsvunnet fra sirkulasjonen (ca. 3 eliminasjonshalveringstider for hemmere) når det er mulig. Hvis en sterk CYP3A4-hemmer eller en OATP 1B-hemmer administreres samtidig og T-DXd-behandling ikke kan utsettes, bør pasientene overvåkes nøye for bivirkninger.
14. Pasient som får legemidler som kan forårsake QTc-forlengelser eller hjertearytmi. Pimozide (Orap®) og cisaprid (Prepulsid®) er strengt kontraindisert: de er forbundet med en stor risiko for ventrikulær rytmeforstyrrelse.
15. Mottak av levende, svekket vaksine (mRNA og replikasjonsmangelfulle adenovirale vaksiner regnes ikke som svekkede levende vaksiner) innen 30 dager før den første dosen av trastuzumab deruxtecan. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av T-DXd.
16. Deltakelse i en terapeutisk klinisk studie innen 4 uker før påmelding.
17. Pasienten er for tiden gravid, ammer eller planlegger å bli gravid
18. Pasienten har rusmisbrukshistorie eller andre medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens oppfatning kan forstyrre pasientens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene.
19. Person berøvet friheten eller under beskyttende varetekt eller vergemål.
20. Sosiale, familiære eller geografiske faktorer som kan forstyrre studiedeltakelse eller oppfølging.