Обнаружение опухолевой ДНК в крови пациентов с метастатическим раком молочной железы с низким уровнем HR+/HER2 для поиска кандидатов на терапию T-DXd (SAFIR3LibHERty)

ЭТАП ПРОВЕРКИ_________________________________________________________

Критерии включения

1. Пациент должен подписать письменное информированное согласие на этап скрининга до проведения каких-либо процедур, специфичных для исследования.

   Примечание. Если пациент физически не может дать свое письменное согласие, доверенное лицо по его выбору, независимое от исследователя или спонсора, может подтвердить письменное согласие пациента.

2. Возраст пациента ≥18 лет.

3. Документально подтвержденный рак молочной железы, который:

   • Имеет метастазы и подлежит биопсии для последующего гистологического или цитологического подтверждения,
   • Является ли HER2 низким (HER2 1+ или 2+ и гибридизация in situ (ISH) отрицательная) или ультранизким HER2 (ИГХ 0 с неполным и слабым окрашиванием мембран в >0 и ≤10% опухолевых клеток) в самом последнем опухолевом материале? доступны, как определено местным патологоанатомом в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP,
   • Является HR-положительным (положительным для рецептора эстрогена или рецептора прогестерона, ≥10% ядер опухолевых клеток иммунореактивны) в метастатическом состоянии.

4. У пациента имеется:

   • метастатический рецидив во время или в течение 1 года после прекращения адъювантной эндокринной терапии (резистентность к AI), или
   • метастатический рецидив более одного года после завершения адъювантного ИА или метастатический рак молочной железы de novo (чувствительный/наивный к ИА).
5. Для популяции, устойчивой к AI: пациент ранее прошел часть скрининга ctDNA исследования SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA и не соответствовал всем критериям включения и ни одному из критериев исключения.
6. Пациент не получал никакой терапии при метастазах.
7. Пациент имеет право на лечение первой линии имеющимся на рынке ингибитором CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб) в сочетании с ИИ или фулвестрантом в соответствии с его регистрационным удостоверением.
8. Пациент имеет статус работоспособности ≤1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
9. У пациента адекватная функция костного мозга и органов.
10. У пациента имеется измеримое или поддающееся оценке заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST v1.1).
11. Доступность архивного образца метастатической опухоли (FFPE) для поисковых исследований. Костные метастазы признаются, если ткань репрезентативна для опухолевой ткани (не менее 10% опухолевой клеточности).
12. Пациент должен быть готов и способен соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая плановые посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
13. Регистрация в национальной системе здравоохранения (или эквивалентной).

Критерии исключения:

1. Пациент имеет право на химиотерапию из-за висцерального криза.
2. У пациентки рак молочной железы, поддающийся резекции или лучевой терапии с лечебной целью.
3. Предыдущее воздействие конъюгата антитело-лекарственное средство или ингибиторов CDK4/6 (при метастазах). Ингибиторы CDK4/6, назначаемые в качестве адъюванта, должны быть прекращены как минимум за 12 месяцев до скрининга.
4. Пациент, начавший лечение ингибитором CDK4/6.
5. Пациент не может глотать таблетки.
6. У пациента в анамнезе имеется (неинфекционное) интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит, требующее применения стероидов, в настоящее время имеется ИЗЛ/пневмонит или если подозрение на ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено с помощью визуализации на исходном уровне.
7. У пациента в анамнезе наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности либо на лекарственные вещества, либо на неактивные ингредиенты лекарственного препарата.
8. У пациента в анамнезе были тяжелые реакции гиперчувствительности к другим моноклональным антителам.
9. Лицо, лишенное свободы или находящееся под охраной или попечительством.
10. Социальные, семейные или географические факторы, которые могут помешать участию в исследовании или последующему наблюдению.

ЭТАП ЛЕЧЕНИЯ_________________________________________________________

Критерии включения

1. Пациент должен подписать письменное информированное согласие на этап лечения до проведения каких-либо процедур, специфичных для исследования.

   Примечание. Если пациент физически не может дать свое письменное согласие, доверенное лицо по его выбору, независимое от исследователя или спонсора, может подтвердить письменное согласие пациента.

2. Пациент должен прекратить прием ингибитора CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб) как минимум за 7 дней до включения в исследование, но не более чем за 14 дней.
3. Пациенты должны представить отсутствие снижения уровня ктДНК, определяемого с помощью анализа ктДНК, после 4 недель стандартного лечения ингибитором CDK4/6.
4. Пациент имеет статус работоспособности ≤1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% в течение 28 дней до включения в исследование.

6. У участника имеется адекватная функция костного мозга и органов в течение 14 дней до включения, что определяется как следующие лабораторные показатели:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мм³,
   • количество тромбоцитов ≥100 000/мм³,
   • гемоглобин ≥9,0 г/дл,
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥30 мл/мин,
   • Сывороточный альбумин ≥2,5 г/дл,
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (<3 ВГН при болезни Жильбера),
   • При отсутствии метастазов в печени уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤3 × ВГН. Если у участника есть метастазы в печень, уровень АЛТ и АСТ < 5 × ВГН, он/она будет иметь право на участие в исследовании.
   • Адекватная функция свертывания крови: определяется как международное нормализованное соотношение/протромбиновое время ≤1,5 ​​× ВГН и либо частичное тромбопластиновое время, либо активированное частичное тромбопластиновое время в пределах нормы.

   Примечание. Переливание эритроцитов или тромбоцитов или введение Г-КСФ не допускается в течение 14 дней до дня оценки функции костного мозга или в любое время после этого дня и до цикла 1, день 1.

7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 3 дней после включения в исследование.
8. Мужчины или женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных противозачаточных средств на протяжении всего исследования и в течение как минимум 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата для женщин и как минимум 4 месяцев для мужчин.
9. Пациент должен быть готов и способен соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая плановые посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерии исключения:

1. Пациенты с устойчивостью к AI, которые имеют право на участие в исследовании SAFIR 03 – ARRIBA (т.е. пациентов с мутацией PIK3CA) до SAFIR 03 — закрытия исследования ARRIBA или решения руководящего комитета исследования.
2. Пациент получил более 2 циклов продолжающегося лечения ингибитором CDK4/6 в сочетании с ИИ или фулвестрантом.
3. Пациент прервал лечение ингибиторами CDK4/6 более чем на 14 дней.
4. У пациента имеются признаки клинического или рентгенологического прогрессирования заболевания.

5. У пациента имеются неразрешенные проявления токсичности от предыдущей противораковой терапии, определяемые как токсичность (кроме алопеции), которая еще не устранена до степени ≤1 или исходного уровня.

   Примечание. Могут быть включены пациенты с хронической стабильной токсичностью 2-й степени тяжести (определяемой как отсутствие ухудшения до >2-й степени в течение как минимум 3 месяцев до включения и лечение с помощью стандартного лечения), которые, по мнению исследователя, связаны с предыдущей противораковой терапией, например: : Нейропатия и усталость, вызванные химиотерапией.

6. У пациента в течение 3 лет наблюдались злокачественные новообразования, кроме исследуемых, за исключением: адекватно резецированного немеланомного рака кожи, радикального лечения in-situ заболевания, других солидных опухолей, подвергнутых радикальному лечению, или контралатерального рака молочной железы.
7. Пациент находится в группе высокого медицинского риска из-за тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, такого как неконтролируемый сахарный диабет, клинически значимое заболевание легких, клинически значимое неврологическое расстройство, хронический панкреатит, хроническая активная инфекция вирусом гепатита В, вирусом гепатита С или ВИЧ, активная нелеченая. или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции, активный первичный иммунодефицит и т. д.

8. Неконтролируемые или серьезные сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующих:

   • Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование,
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность в анамнезе (класс II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации),
   • Пациент с скорректированным удлинением интервала QT (QTc) до >470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины) на основании среднего значения скрининговой трехкратной ЭКГ с 12 отведениями,
   • Пациенты с известными уровнями тропонина выше ВГН при скрининге (как определено производителем) и без каких-либо симптомов, связанных с миокардом, должны пройти консультацию кардиолога перед включением в исследование, чтобы исключить инфаркт миокарда.
9. Клинически тяжелая легочная недостаточность, вызванная текущими легочными заболеваниями, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочную эмболию в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), рестриктивную болезнь легких, плевральную выпот и т. д.), а также любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с поражением легких (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз, и т. д.) или предшествующая пневмонэктомия.
10. У пациента имеется компрессия спинного мозга или клинически активные метастазы в центральную нервную систему, определяемые как нелеченные или симптоматические, или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов.
11. Крупная операция в течение 4 недель до включения в исследование.
12. Пациент, который получал лучевую терапию <4 недель или ограниченное полевое облучение для паллиативной терапии <2 недель до включения в исследование, или который не выздоровел до 1-й степени или выше от побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) и/или у которого ≥25 % костного мозга был облучен
13. Пациент, принимающий препараты, которые могут иметь фармакокинетическое взаимодействие с исследуемыми препаратами. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов ОАТР 1В. Если одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 или OATP 1B неизбежно, рассмотрите возможность отсрочки лечения T-DXd до тех пор, пока ингибиторы не выводятся из кровообращения (примерно 3 периода полувыведения ингибиторов), когда это возможно. Если одновременно применяется сильный ингибитор CYP3A4 или ингибитор OATP 1B и лечение T-DXd нельзя отложить, пациентов следует тщательно наблюдать на предмет побочных реакций.
14. Пациент, получающий препарат, который может вызвать удлинение интервала QTc или сердечную аритмию. Пимозид (Орап®) и цизаприд (Препульсид®) строго противопоказаны: они связаны с большим риском нарушения желудочкового ритма.
15. Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК и аденовирусные вакцины с дефицитом репликации не считаются аттенуированными живыми вакцинами) в течение 30 дней до введения первой дозы трастузумаба дерукстекана. Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы T-DXd.
16. Участие в терапевтическом клиническом исследовании в течение 4 недель до включения.
17. Пациентка в настоящее время беременна, кормит грудью или планирует забеременеть.
18. Пациент имеет историю злоупотребления психоактивными веществами или любые другие медицинские состояния, такие как клинически значимые сердечные или психологические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию пациента в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
19. Лицо, лишенное свободы или находящееся под охраной или попечительством.
20. Социальные, семейные или географические факторы, которые могут помешать участию в исследовании или последующему наблюдению.