Rilevamento del DNA tumorale nel sangue di pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-basso per trovare candidati alla terapia T-DXd (SAFIR3LibHERty)

FASE DI SCREENING_________________________________________________________

Criteri di inclusione

1. Il paziente deve aver firmato il consenso informato scritto per la fase di screening prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

   Nota: quando il paziente non è fisicamente in grado di fornire il proprio consenso scritto, una persona fidata di sua scelta, indipendente dallo sperimentatore o dallo sponsor, può confermare per iscritto il consenso del paziente.

2. Il paziente ha un'età ≥ 18 anni.

3. Cancro al seno documentato che:

   • È metastatico e idoneo alla biopsia per la successiva conferma istologica o citologica,
   • HER2 basso (HER2 1+ o 2+ e ibridazione in situ (ISH) negativo) o HER2 ultra basso (IHC 0 con colorazione della membrana incompleta e debole in > 0 e ≤ 10% delle cellule tumorali) sul materiale tumorale più recente disponibili, come definito dal patologo locale secondo le linee guida ASCO/CAP,
   • È HR-positivo (positivo per il recettore degli estrogeni o per il recettore del progesterone ≥10% dei nuclei delle cellule tumorali sono immunoreattivi) nel contesto metastatico.

4. Il paziente ha:

   • una recidiva metastatica durante o entro 1 anno dopo la conclusione della terapia endocrina adiuvante (resistente all'IA), o
   • una recidiva metastatica a più di un anno dal completamento dell’AI adiuvante o un cancro al seno metastatico de-novo (AI sensibile/naive).
5. Per la popolazione resistente all'IA: il paziente è stato precedentemente sottoposto alla parte di screening del ctDNA dello studio SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA e ha soddisfatto tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione.
6. Il paziente non ha ricevuto alcuna terapia nel contesto metastatico.
7. Il paziente è idoneo a un trattamento di prima linea con un inibitore CDK4/6 commercializzato (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) in combinazione con AI o fulvestrant, secondo la sua autorizzazione all'immissione in commercio.
8. Il paziente ha un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1.
9. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi.
10. Il paziente ha una malattia misurabile o valutabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1).
11. Disponibilità di un campione di tumore metastatico archiviato (FFPE) per la ricerca esplorativa. Le metastasi ossee sono accettate se il tessuto è rappresentativo del tessuto tumorale (almeno il 10% di cellularità tumorale).
12. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
13. Iscrizione ad un Sistema Sanitario Nazionale (o equivalente).

Criteri di esclusione:

1. Il paziente è idoneo alla chemioterapia a causa della crisi viscerale.
2. La paziente ha un cancro al seno suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo.
3. Precedente esposizione al coniugato anticorpo-farmaco o agli inibitori CDK4/6 (in ambiente metastatico). Gli inibitori CDK4/6 somministrati in ambito adiuvante devono essere interrotti per almeno 12 mesi prima dello screening
4. Paziente che ha iniziato il trattamento con un inibitore CDK4/6.
5. Il paziente non è in grado di deglutire le compresse.
6. Il paziente ha un'anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che richiede steroidi, ha ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging al basale
7. Il paziente ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità alle sostanze farmaceutiche o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico.
8. Il paziente ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
9. Persona privata della libertà o sotto custodia protettiva o tutela.
10. Fattori sociali, familiari o geografici che potrebbero interferire con la partecipazione allo studio o il follow-up.

FASE DEL TRATTAMENTO_________________________________________________________

Criteri di inclusione

1. Il paziente deve aver firmato il consenso informato scritto per la fase di trattamento prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

   Nota: quando il paziente non è fisicamente in grado di fornire il proprio consenso scritto, una persona fidata di sua scelta, indipendente dallo sperimentatore o dallo sponsor, può confermare per iscritto il consenso del paziente.

2. Il paziente deve aver interrotto l'inibitore CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) almeno 7 giorni prima dell'arruolamento, ma non più di 14 giorni
3. I pazienti devono presentare un'assenza di gocce di ctDNA determinata mediante un test del ctDNA dopo 4 settimane di trattamento standard con un inibitore CDK4/6
4. Il paziente ha un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1.
5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

6. Il partecipante ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi entro 14 giorni prima dell'arruolamento, definita come i seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm³,
   • conta piastrinica ≥ 100.000/mm³,
   • emoglobina ≥ 9,0 g/dl,
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥30 ml/min,
   • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL,
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (<3 ULN in caso di malattia di Gilbert),
   • In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × ULN. Se il partecipante ha metastasi epatiche, ALT e AST < 5 × ULN, sarà idoneo allo studio,
   • Adeguata funzione di coagulazione del sangue: definita come rapporto internazionale normalizzato/tempo di protrombina ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata entro i limiti normali.

   Nota: la trasfusione (globuli rossi o piastrine) o la somministrazione di G-CSF non sono consentite nei 14 giorni precedenti il ​​giorno in cui viene valutata la funzionalità del midollo osseo, o in qualsiasi momento dopo tale giorno e prima del giorno 1 del ciclo 1.

7. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 3 giorni dall'arruolamento.
8. Uomini o donne in età fertile devono accettare l'uso di un contraccettivo efficace per la durata dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per le donne e almeno 4 mesi per gli uomini.
9. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti resistenti all'IA eleggibili allo studio SAFIR 03 - ARRIBA (ad es. pazienti con mutazione PIK3CA), fino alla chiusura dello studio SAFIR 03 - ARRIBA o alla decisione del comitato direttivo dello studio.
2. Il paziente ha ricevuto più di 2 cicli del trattamento in corso con un inibitore CDK4/6 combinato con AI o fulvestrant.
3. Il paziente ha interrotto il trattamento in corso con un inibitore CDK4/6 per più di 14 giorni.
4. Il paziente ha evidenza di progressione clinica o radiologica della malattia.

5. Il paziente presenta tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al Grado ≤1 o al basale.

   Nota: i pazienti possono essere arruolati con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento al Grado 2 per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e gestiti con il trattamento standard) che lo sperimentatore ritiene correlati a precedenti terapie antitumorali, come : Neuropatia e affaticamento indotti dalla chemioterapia.

6. Il paziente presenta tumori maligni entro 3 anni, diversi da quelli in studio, ad eccezione di: cancro cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, malattia in situ trattata in modo curativo, altri tumori solidi trattati in modo curativo o cancro al seno controlaterale.
7. Il paziente è ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica grave o non controllata, come diabete mellito non controllato, malattia polmonare clinicamente significativa, disturbo neurologico clinicamente significativo, pancreatite cronica, infezione cronica attiva da virus dell'epatite B, virus dell'epatite C o HIV, attiva non trattata o infezioni fungine, batteriche o virali incontrollate, immunodeficienza primaria attiva, ecc.

8. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Storia di infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento,
   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe da II a IV della New York Heart Association),
   • Pazienti con un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a >470 ms (femmine) o >450 ms (maschi) sulla base della media dell'ECG a 12 derivazioni in triplicato di screening,
   • I pazienti con livelli noti di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore) e senza sintomi correlati al miocardio devono sottoporsi a una visita cardiologica prima dell'arruolamento per escludere un infarto miocardico.
9. Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da attuali malattie polmonari incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), malattia polmonare restrittiva, versamento, ecc.) e qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con coinvolgimento polmonare (ad esempio artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.) o precedente pneumonectomia.
10. Il paziente presenta compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definite come non trattate o sintomatiche o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
12. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤4 settimane o radioterapia a campo limitato a scopo palliativo ≤2 settimane prima dell'arruolamento, o che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui ≥25 % del midollo osseo è stato irradiato
13. Paziente che utilizza farmaci che potrebbero avere interazioni farmacocinetiche con farmaci sperimentali. L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 o di inibitori dell’OATP 1B deve essere evitato. Se l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 o dell’OATP 1B è inevitabile, prendere in considerazione di ritardare il trattamento con T-DXd fino a quando gli inibitori non saranno scomparsi dalla circolazione (circa 3 emivite di eliminazione degli inibitori), quando possibile. Se viene co-somministrato un potente inibitore del CYP3A4 o un inibitore dell’OATP 1B e il trattamento con T-DXd non può essere ritardato, i pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse.
14. Paziente che assume farmaci che possono causare prolungamenti dell'intervallo QTc o aritmia cardiaca. Pimozide (Orap®) e cisapride (Prepulsid®) sono strettamente controindicati: sono associati ad un rischio maggiore di disturbi del ritmo ventricolare.
15. Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini adenovirali carenti di mRNA e di replicazione non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima dose di trastuzumab deruxtecan. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di T-DXd.
16. Partecipazione a uno studio clinico terapeutico entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
17. La paziente è attualmente incinta, sta allattando o sta pianificando una gravidanza
18. Il paziente ha una storia di abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che potrebbero, a giudizio dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del paziente allo studio clinico o alla valutazione dei risultati dello studio clinico.
19. Persona privata della libertà o sotto custodia protettiva o tutela.
20. Fattori sociali, familiari o geografici che potrebbero interferire con la partecipazione allo studio o il follow-up.