Fase 2 klinisk studie av Iparomlimab og Tuvonralimab (QL1706) i kombinasjon med platina-kjemoterapi versus platina-kjemoterapi i behandlingen av trippelnegativ brystkreft (TNBC) i andre-/tredjelinje

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥18 år, uavhengig av kjønn;
• ECOG ytelsesstatus: 0-1;
• Lokalt avansert eller metastatisk trippelnegativ brystkreft bekreftet ved histopatologi som ikke er egnet for kurativ behandling og ikke kan behandles kirurgisk (Definert som negativ for HER2, ER og PR-uttrykk i henhold til de siste ASCO/CAP-retningslinjene);
• Pasienter som tidligere har mottatt første- eller andrelinjes systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk brystkreft og har opplevd tilbakefall innen 12 måneder etter avslutning av tidligere adjuvant terapi regnes som førstelinjes systemisk terapi;
• Det er radiografisk eller objektivt bevis på sykdomsprogresjon ved siste systemiske behandling før eller etter start av studibehandlingen;
• Pasientene har minst én evaluerbar lesjon (basert på CT eller MRI i henhold til RECIST 1.1-kriteriene);
• Vevs- eller blodprøver for biomarkørtesting kan leveres, vevsprøver i baselineperioden (forsøk å gi tumorpunktatvev etter nylig progresjon, hvis ikke er tidligere arkivert vev også akseptabelt, 5-10 hvite preparat); blodprøver i baselineperioden, etter 2 behandlingssykluser og etter progresjon;
• God organfunksjon: Beinmargsfunksjonen må testes innen 14 dager før inkludering, hvite blodlegemer (WBC) ≥3,5×109/L, hemoglobin (Hb) ≥90g/L, absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥1,5×109/L, og blodplater (PLT) ≥80×109/L, og ikke har mottatt blodoverføring eller biologiske responsmodifikatorer (som granulocytter, erytrocyttvekstfaktor, Shengxuebao, etc.) innen 14 dager før første dose. Leverfunksjon: Leverfunksjon må testes innen 14 dager før inkludering. Pasienter uten levermetastaser krever serum totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5× øvre normalgrense (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN. Krav for pasienter med levermetastaser: serum totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5× øvre normalgrense (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤5×ULN; alkalisk fosfatase (ALP) ≤5×ULN hos pasienter med levermetastaser og ingen beinmetastaser, og ALP≤2,5×ULN hos pasienter uten lever- og beinmetastaser. Nyrefunksjon: Nyrefunksjon bør testes innen 14 dager før inkludering, med serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininklarering ≥60mL/min (basert på Cockcroft-Gault-formelen). Ingen alvorlig hjertefunksjonssvikt, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50% (bekreftet ved ECHO).Koagulasjonsfunksjon: Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,5×ULN og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN (med mindre man mottar terapeutiske antikoagulantia).
• Pasienter med fruktbarhetspotensial må bruke effektive prevensjonsmidler under studien til 6 måneder etter siste dose.
• Pasienten meldte seg frivillig til studien og signerte informert samtykke, med god compliance.

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere bruk av CTLA-4-monoklonalt antistoff eller PD-1/PD-L1 og CTLA-4-bispesifikke antistoffer (som cardonilumab, KN046, etc.) eller bifunksjonelle kombinasjonsantistoffer (f.eks. apolitto vorrelizumab);
• tilbakefall innen 6 måneder etter avslutning av tidligere (ny) adjuvant immun-sjekkpunkthemmerbehandling; eller progresjonsfri overlevelse av lokalt avansert eller metastatisk brystkreft som mottar immun-sjekkpunkthemmerbehandling; 6 måneder;
• tilbakefall innen 6 måneder etter avslutning av tidligere (ny) adjuvant platina-behandling; Eller lokalt avansert eller metastatisk brystkreft som mottar platina-behandling har en progresjonsfri overlevelse på <3 måneder (hvis legemidlet avsluttes på grunn av ikke-tumorprogresjonsfaktorer, men avslutningsperioden er ≥3 måneder før randomisering, kan man delta i denne studien);
• De som har opplevd immunrelatert toksisitet som førte til permanent legemiddelavbrudd under tidligere antikreft-immunterapi, eller har opplevd immunrelaterte bivirkninger (irAEs) av ≥ grad 3 eller immunrelatert myokarditt av ≥ grad 2 og vurderes av forskeren som ikke egnet for behandling i denne studien. Grad 3 endokrine abnormaliteter med stabil kontroll av hormonerstattende terapi kan inkluderes etter at forskeren vurderte at disse irAE-ene ikke vil påvirke administrering av studielegemidler og sikkerhetsvurdering;
• Tidligere historie med eller samtidig interstitiell lungebetennelse, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, alvorlig lungefunksjonssvikt, symptomatisk bronkospasme, etc.;
• Tidligere historie med andre primære maligne tumorer; Merk: Unntatt basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft, spinocellulært karsinom i huden, eller cervixcancer in situ; Eller pasienter som har mottatt radikal behandling og ikke har hatt tilbakefall innen 5 år etter behandling kan delta i denne studien;
• Har opplevd alvorlige allergiske reaksjoner til farmasøytisk eller inaktive ingredienser i studielegemiddelet;
• Bivirkninger fra tidligere antikreftbehandling har ikke gått tilbake til NCI-CTCAE 5.0 gradvurdering ≤1 (Unntatt toksisiteter som vurderes av forskeren å ikke ha sikkerhetsrisiko, som hårtap);
• Har aktiv autoimmun sykdom eller har en historie med autoimmun sykdom, bruker immunsuppressiva, eller systemisk hormonbehandling (prednison eller annen ekvivalent hormon i en dose>10mg/dag), og fortsetter å bruke det innen 2 uker før inkludering. Unntatt følgende sykdommer: Klinisk stabil autoimmun thyreoideasykdom; Type 1 diabetes behandlet med hormonerstattende terapi; gjennom lokal behandling (f.eks. lavdose topiske hormoner) er godt kontrollert og ingen autoimmun hudlidelse som krever ytterligere behandling på grunn av akutt forverring innen 12 måneder før screening (som eksem, psoriasis, kronisk lichen simplex, eller vitiligo med enkle hudlesjoner som akkumulerer mindre enn 10% av kroppsoverflaten);
• Enhver alvorlig eller ukontrollerbar systemisk sykdom, inkludert hypertensjon som ikke er godt kontrollert med legemidler, i henhold til forskerens vurdering (systolisk blodtrykk>160mmHg eller diastolisk blodtrykk>100mmHg), ukontrollert diabetes, og tegn på aktiv blødning, etc.;
• Ukontrollert hjerte- og karsykdom, inkludert hjertesvikt av NYHA klasse 2 eller høyere, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt innen 1 år, klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling, forlenget QT-syndrom, som QTc>450ms (menn) eller QTc>470ms (kvinner);
• Bevis på aktiv infeksjon inkluderer, men er ikke begrenset til hepatitt B (både HBsAg positiv og HBVDNA≥2000IU/mL, og hepatitt forårsaket av legemidler eller andre årsaker er ekskludert), hepatitt C (både anti-HCV antistoff positiv og HCV RNA positiv) eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon;
• Kvinner med positivt serum graviditetstest eller som ammer som ikke samtykker til å bruke tilstrekkelige prevensjonsmidler under studien og i 6 måneder etter å ha mottatt prøvelegemiddelet;
• Forsøkspersoner med kjent sentralnervesystemmetastaser og/eller kreftmeningitt (unntatt: asymptomatiske, eller behandlede og stabile, ingen nye hjernemetastaser eller radiografisk bevis på utvidelse av hjernemetastaser har blitt funnet i minst 4 uker etter behandling for hjernemetastaser, og steroid eller antikonvulsiv behandling har vært avbrutt i minst 14 dager før start av studibehandling);
• Andre omstendigheter som forskeren vurderer som uegnet for deltakelse i denne kliniske studien.