Fáze 2 klinické studie kombinace iparomlimabu a tuvonralimabu (QL1706) s platinovou chemoterapií versus platinová chemoterapie při léčbě trojitě negativního karcinomu prsu (TNBC) v druhé/třetí linii

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let bez ohledu na pohlaví;
• ECOG výkonnostní stav: 0-1;
• Lokálně pokročilý nebo metastatický triple negativní karcinom prsu potvrzený histopatologií, který není vhodný pro kurativní léčbu a nelze jej léčit chirurgicky (definováno jako negativní exprese HER2, ER a PR dle nejnovějších směrnic ASCO/CAP);
• Pacienti, kteří dříve podstoupili systémovou léčbu první nebo druhé linie pro lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu a došlo u nich k recidivě do 12 měsíců po ukončení předchozí adjuvantní terapie, se počítají jako systémová léčba první linie;
• Existuje radiografický nebo objektivní důkaz progrese onemocnění při poslední systémové léčbě před nebo po zahájení studijní léčby;
• Pacienti mají alespoň jedno hodnotitelné ložisko (podle kritérií RECIST 1.1 na základě CT nebo MRI);
• Lze poskytnout vzorky tkáně nebo krve pro testování biomarkerů, vzorky tkáně během výchozího období (pokusit se poskytnout punkční nádorovou tkáň po nedávné progresi, pokud ne, lze použít dříve archivovanou tkáň, 5-10 nebarvených řezů); vzorky krve během výchozího období, po 2 cyklech léčby a po progresi;
• Dobrá funkce orgánů: Kostní dřeň musí být vyšetřena do 14 dnů před zařazením, počet bílých krvinek (WBC) ≥3,5×10⁹/l, hemoglobin (Hb) ≥90 g/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l a krevní destičky (PLT) ≥80×10⁹/l a nebyla podána transfuze krve nebo biologické modifikátory odpovědi (jako jsou granulocyty, růstový faktor erytrocytů, Shengxuebao atd.) do 14 dnů před první dávkou. Funkce jater: Funkce jater musí být vyšetřena do 14 dnů před zařazením. Pacienti bez jaterních metastáz vyžadují sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5× horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN. Požadavky pro pacienty s jaterními metastázami: sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5× horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤5×ULN; alkalická fosfatáza (ALP) ≤5×ULN u pacientů s jaterními metastázami a bez kostních metastáz a ALP ≤2,5×ULN u pacientů bez jaterních a kostních metastáz. Funkce ledvin: Funkce ledvin by měla být vyšetřena do 14 dnů před zařazením, s hladinou kreatininu v krvi ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce). Žádná závažná dysfunkce srdce, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % (potvrzeno ECHO). Funkce srážení: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN (pokud nedostává terapeutická antikoagulační léčiva).
• Pacientky s reprodukčním potenciálem musí během studie až do 6 měsíců po poslední dávce používat účinná antikoncepční opatření.
• Pacient se do studie dobrovolně zapojil a podepsal informovaný souhlas, s dobrou adherencí.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití monoklonální protilátky proti CTLA-4 nebo bispecifických protilátek PD-1/PD-L1 a CTLA-4 (jako je kardonilumab, KN046 atd.) nebo bifunkčních kombinovaných protilátek (např. apolitto vorrelizumab);
• recidiva do 6 měsíců po ukončení předchozí (nové) adjuvantní léčby inhibitory imunitních kontrolních bodů; nebo přežití bez progrese lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu léčeného inhibitory imunitních kontrolních bodů <6 měsíců;
• recidiva do 6 měsíců po ukončení předchozí (nové) adjuvantní platinové terapie; nebo přežití bez progrese lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu léčeného platinou <3 měsíce (pokud byl lék vysazen z důvodů nesouvisejících s progresí nádoru, ale doba vysazení byla ≥3 měsíce před randomizací, lze se této studie zúčastnit);
• Ti, u kterých během předchozí protinádorové imunoterapie došlo k imunitně zprostředkované toxicitě vedoucí k trvalému vysazení léku, nebo kteří prodělali imunitně zprostředkované nežádoucí příhody (irAEs) ≥ stupně 3 nebo imunitně zprostředkovanou myokarditidu ≥ stupně 2 a jsou hodnoceni vyšetřovatelem jako nevhodní pro léčbu v této studii. Endokrinní abnormality stupně 3 se stabilní kontrolou hormonální substituční léčby mohou být zařazeny po posouzení vyšetřovatelem, že tyto irAEs neovlivní podávání studijních léků a hodnocení bezpečnosti;
• Předchozí anamnéza nebo současný výskyt intersticiální pneumonie, těžké chronické obstrukční plicní nemoci, těžké plicní dysfunkce, symptomatického bronchospasmu atd.;
• Předchozí anamnéza jiných primárních maligních nádorů; Poznámka: S výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ; Nebo pacienti, kteří podstoupili radikální léčbu a nedošlo u nich k recidivě do 5 let od léčby, se mohou této studie zúčastnit;
• Prodělali závažné alergické reakce na farmaceutickou nebo neúčinnou složku studijního léku;
• Nežádoucí reakce z předchozí protinádorové léčby se nezotavily na hodnocení NCI-CTCAE 5.0 stupně ≤1 (s výjimkou toxicit, které vyšetřovatel posoudí jako bezpečnostně nerizikové, jako je vypadávání vlasů);
• Mají aktivní autoimunitní onemocnění nebo mají anamnézu autoimunitního onemocnění, užívají imunosupresiva nebo systémovou hormonální terapii (prednison nebo jiný ekvivalentní hormon v dávce >10 mg/den) a pokračují v užívání do 2 týdnů před zařazením. S výjimkou následujících onemocnění: Klinicky stabilní autoimunitní onemocnění štítné žlázy; Diabetes 1. typu léčený hormonální substituční terapií; lokální léčbou (např. nízkými dávkami lokálních hormonů) dobře kontrolovaná a bez autoimunitních kožních onemocnění vyžadujících další léčbu z důvodu akutní exacerbace do 12 měsíců před screeningem (jako je ekzém, psoriáza, chronický lichen simplex nebo vitiligo s jednoduchými kožními lézemi pokrývajícími méně než 10 % tělesného povrchu);
• Jakékoli závažné nebo nekontrolovatelné systémové onemocnění, včetně hypertenze, která není dobře kontrolována léky, dle posouzení vyšetřovatele (systolický tlak >160 mmHg nebo diastolický tlak >100 mmHg), nekontrolovaný diabetes a známky aktivního krvácení atd.;
• Nekontrolované srdeční onemocnění, včetně srdečního selhání NYHA třídy 2 nebo vyšší, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu do 1 roku, klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, syndromu prodlouženého QT, jako je QTc >450 ms (muži) nebo QTc >470 ms (ženy);
• Důkazy aktivní infekce zahrnují, ale nejsou omezeny na hepatitidu B (jak HBsAg pozitivní, tak HBVDNA ≥2000 IU/ml, a je vyloučena hepatitida způsobená léky nebo jinými důvody), hepatitidu C (jak anti-HCV protilátka pozitivní, tak HCV RNA pozitivní) nebo infekci virem lidské imunodeficience (HIV);
• Ženy s pozitivním těhotenským testem v séru nebo kojící, které nesouhlasí s použitím adekvátních antikoncepčních opatření během studie a po dobu 6 měsíců po podání studijního léku;
• Subjekty se známými metastázami v centrálním nervovém systému a/nebo karcinomatózní meningitidou (s výjimkou: asymptomatických nebo léčených a stabilních, u kterých nebyla nalezena nová mozková metastáza nebo radiografický důkaz rozšíření mozkových metastáz po dobu nejméně 4 týdnů po léčbě mozkových metastáz a steroidní nebo antikonvulzivní léčba byla ukončena nejméně 14 dní před zahájením studijní léčby);
• Jiné okolnosti, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro účast v této klinické studii.