Fase 2 klinische studie van Iparomlimab en Tuvonralimab (QL1706) in combinatie met platinumbased chemotherapie versus platinumbased chemotherapie bij de behandeling van tweede-/derdelijns triple-negatieve borstkanker (TNBC)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar, ongeacht geslacht;
• ECOG-prestatiestatus: 0-1;
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker bevestigd door histopathologie die niet geschikt is voor curatieve behandeling en niet chirurgisch kan worden behandeld (gedefinieerd als negatief voor HER2-, ER- en PR-expressie volgens de laatste ASCO/CAP-richtlijnen);
• Patiënten die eerder eerstelijns of tweedelijns systemische behandeling voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker hebben ontvangen en binnen 12 maanden na het einde van eerdere adjuvante therapie recidief hebben ervaren, worden geteld als eerstelijns systemische therapie;
• Er is radiografisch of objectief bewijs van ziekteprogressie bij de laatste systemische behandeling voor of na de start van de studiebehandeling;
• Patiënten hebben ten minste één evalueerbare laesie (op basis van CT of MRI volgens de RECIST 1.1-criteria);
• Weefsel- of bloedmonsters voor biomarkeronderzoek kunnen worden verstrekt, weefselmonsters tijdens de baselineperiode (probeer recent geprogresseerd tumorpunctieweefsel te verstrekken, indien niet, is eerder gearchiveerd weefsel ook beschikbaar, 5-10 witte coupes); bloedmonsters tijdens de baselineperiode, na 2 behandelingscycli en na progressie;
• Goede orgaanfunctie: De beenmergfunctie moet binnen 14 dagen vóór inclusie worden getest, witte bloedcellen (WBC) ≥3,5×10⁹/L, hemoglobine (Hb) ≥90 g/L, absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L en bloedplaatjes (PLT) ≥80×10⁹/L, en hebben geen bloedtransfusie of biologische responsmodificatoren (zoals granulocyten, erytrocytengroeifactor, Shengxuebao, enz.) ontvangen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis. Leverfunctie: Leverfunctie moet binnen 14 dagen vóór inclusie worden getest. Patiënten zonder levermetastasen vereisen serum totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5× bovengrens normaal (ULN); alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN. Vereisten voor patiënten met levermetastasen: serum totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5× de bovengrens normaal (ULN); alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤5×ULN; alkalische fosfatase (ALP) ≤5×ULN bij patiënten met levermetastasen en geen botmetastasen, en ALP ≤2,5×ULN bij patiënten zonder lever- en botmetastasen. Nierfunctie: Nierfunctie moet binnen 14 dagen vóór inclusie worden getest, met serumcreatinine ≤1,5×ULN of creatinineklaring ≥60 mL/min (gebaseerd op de Cockcroft-Gault-formule). Geen ernstige cardiale disfunctie, linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50% (bevestigd door ECHO). Stollingsfunctie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN (tenzij therapeutische antistollingsmiddelen worden gebruikt).
• Patiënten met vruchtbaarheidspotentieel moeten effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken tijdens de studie tot 6 maanden na de laatste dosis.
• De patiënt heeft vrijwillig deelgenomen aan de studie en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekend, met goede therapietrouw.

Exclusiecriteria:

• Eerder gebruik van CTLA-4 monoklonale antilichaam of PD-1/PD-L1 en CTLA-4 bispecifieke antilichamen (zoals cardonilumab, KN046, enz.) of bifunctionele combinatie-antilichamen (bijv. apolitto vorrelizumab);
• recidief binnen 6 maanden na het einde van eerdere (nieuwe) adjuvante immuuncheckpointremmertherapie; of progressievrije overleving van lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die immuuncheckpointremmertherapie ontvangt; 6 maanden;
• recidief binnen 6 maanden na het einde van eerdere (nieuwe) adjuvante platinatherapie; Of lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die platinatherapie ontvangt heeft een progressievrije overleving van <3 maanden (indien het medicijn wordt gestaakt vanwege niet-tumorprogressiefactoren, maar de duur van staken ≥3 maanden vóór randomisatie is, kan men deelnemen aan deze studie);
• Degenen die immuungerelateerde toxiciteit hebben ervaren die leidde tot permanente medicatiestaking tijdens eerdere antitumor-immunotherapie, of immuungerelateerde bijwerkingen (irAEs) van ≥ graad 3 of immuungerelateerde myocarditis van ≥ graad 2 hebben ervaren en door de onderzoeker worden beoordeeld als niet geschikt voor behandeling in deze studie. Graad 3 endocriene afwijkingen met stabiele controle van hormoonvervangende therapie kunnen worden geïncludeerd nadat de onderzoeker beoordeelde dat deze irAEs de toediening van studiemedicatie en veiligheidsbeoordeling niet zullen beïnvloeden;
• Eerdere geschiedenis van of gelijktijdige interstitiële pneumonie, ernstige chronische obstructieve longziekte, ernstige longdisfunctie, symptomatische bronchospasme, enz.;
• Eerdere geschiedenis van andere primaire maligne tumoren; Opmerking: Behalve basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid, of cervixcarcinoom in situ; Of patiënten die radicale behandeling hebben ondergaan en binnen 5 jaar na behandeling niet zijn gerecidiveerd, kunnen deelnemen aan deze trial;
• Ernstige allergische reacties hebben ervaren op de farmaceutische of inactieve ingrediënten van het studiemedicijn;
• Bijwerkingen van eerdere antitumortherapie zijn niet hersteld tot NCI-CTCAE 5.0 graadbeoordeling ≤1 (behalve toxiciteiten die door de onderzoeker worden beoordeeld als geen veiligheidsrisico's hebben, zoals haaruitval);
• Actieve auto-immuunziekte hebben of een geschiedenis van auto-immuunziekte hebben, immunosuppressiva gebruiken, of systemische hormoontherapie (prednison of andere equivalente hormoon in een dosis >10 mg/dag), en dit blijven gebruiken binnen 2 weken vóór inclusie. Behalve de volgende ziekten: Klinisch stabiele auto-immuun schildklierziekte; Type 1 diabetes behandeld met hormoonvervangende therapie; door lokale behandeling (bijv. lage dosis lokale hormonen) goed gecontroleerd en geen auto-immuunhuidziekten die aanvullende behandeling vereisen vanwege acute exacerbatie binnen 12 maanden vóór screening (zoals eczeem, psoriasis, chronische lichen simplex, of vitiligo met eenvoudige huidlaesies die minder dan 10% van het lichaamsoppervlak beslaan);
• Elke ernstige of oncontroleerbare systemische ziekte, inclusief hypertensie die niet goed wordt gecontroleerd met medicatie, volgens het oordeel van de onderzoeker (systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg), ongecontroleerde diabetes, en tekenen van actieve bloeding, enz.;
• Ongecontroleerde hartaandoening, inclusief hartfalen van NYHA klasse 2 of hoger, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct binnen 1 jaar, klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie die behandeling vereist, verlengd QT-syndroom, zoals QTc >450 ms (mannen) of QTc >470 ms (vrouwen);
• Bewijs van actieve infectie omvat maar is niet beperkt tot hepatitis B (zowel HBsAg-positief als HBVDNA ≥2000 IU/mL, en hepatitis veroorzaakt door medicatie of andere redenen is uitgesloten), hepatitis C (zowel anti-HCV-antilichaam positief als HCV RNA positief) of humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie;
• Vrouwen met positieve serumzwangerschapstests of die borstvoeding geven en niet instemmen met adequate anticonceptiemaatregelen tijdens de studie en gedurende 6 maanden na ontvangst van het proefmedicijn;
• Proefpersonen met bekende centrale zenuwstelselmetastasen en/of carcinomateuze meningitis (behalve: asymptomatisch, of behandeld en stabiel, geen nieuwe hersentmetastasen of radiografisch bewijs van expansie van hersentmetastasen is gevonden gedurende ten minste 4 weken na behandeling voor hersentmetastasen, en steroïde of anticonvulsieve behandeling is gestaakt gedurende ten minste 14 dagen vóór de start van de studiebehandeling);
• Andere omstandigheden die de onderzoeker ongeschikt acht voor deelname aan deze klinische trial.