Lokoregional administrasjon av genetisk modifiserte celler (EGFR/IL13Rα2 Pool-CAR T-celler) for behandling av tilbakevendende eller progressiv høggradig gliom

PRIMÆRT MÅL:

I. Vurdere sikkerheten og fastslå maksimal tolerert dose (MTD) ved lokoregional administrering av autolog anti-EGFR/anti-IL13Rα2 CAR T-celleterapi (EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celle).

SEKUNDÆRE MÅL:

I. For deltakere som mottar minst 50 % av den tildelte celldosen for hver syklus (1–4) og minst 70 % av den totale kumulative dosen:

1. Estimer sykdomskontrollrate (DCR: komplett respons [CR] + partiell respons [PR] + stabil sykdom [SD]);
2. Estimer total responsrate (ORR: CR+PR);
3. Estimer tid til progresjon (TTP);
4. Estimer median total overlevelse, og;
5. Estimer total overlevelse (OS) ved 12 måneder.

II. Fastslå gjennomførbarheten av lokoregionalt administrert EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celleterapi vurdert gjennom leukaforese- og produksjonsprosesser, inkludert evnen til å oppfylle EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celledose- og produktutgivelseskrav.

EKSPLORATIVE MÅL:

I. Beskriv cytokinnivåer i cerebrospinalvæske (CSF), tumorhullevæske (TCF) og perifert blod (PB) over studieperioden og endringer i cytokintilstedeværelse i forhold til observerte bivirkninger og behandlingsutfall.

II. Beskriv CAR T-celle- og endogene immunocellepopulasjoner (CSF, TCF, PB).

III. Beskriv tumor- og tumormikromiljømarkører og deres forhold til behandlingsutfall.

IV. Beskriv potensiell målrettet, utenfor-tumor effekt av infusert EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celler gjennom evaluering av testosteronnivåer.

V. For deltakere som gjennomgår sekundær reseksjon(er), biopsi(er) eller post mortem-innsamling:

1. Evaluer CAR T-cellepersistens i tumormikromiljøet og lokalisering av CAR T-cellene i forhold til injeksjonsstedet;
2. Evaluer endringer i IL13Rα2-antigenuttrykksnivåer og epidermalt vekstfaktorreseptor (EGFR)-genforandringer før og etter CAR T-celleterapi, og;
3. Evaluer endringer i tumor- og immunlandskap etter terapi.

VI. Beskrivende sammenlign IL13Rα2-CAR T-celle- og EGFR-CAR T-cellepersistens og ekspansjonsdynamikk i CSF og blodet.

VII. Gjennom bruk av biomatematiske modelleringsteknikker, karakteriser tumorgrowth og dets forhold til behandlingsutfall.

VIII. Evaluer CAR T-celleproduktegenskaper.

IX. Vurdere immunresponser rettet mot EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celler på postinfusjonstidspunkter.

OPPSETT: Dette er en doseeskaleringsstudie.

Pasienter gjennomgår leukaforese etterfulgt av kirurgisk reseksjon, biopsi og intrakraniell tumor (ICT) og/eller intrakraniell ventrikulær (ICV) kateterplassering 1–3 uker før syklus 1, dag 0. Pasienter mottar deretter EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celler via ICT og/eller ICV-kateter over 5 minutter på dag 1 i hver syklus. Sykluser gjentas hver 7. dag i opptil 4 sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter kan motta ytterligere sykluser av EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celler etter hovedforskerens (PI) og pasientens skjønn og/eller gjennomgå ytterligere leukaforese etter behov i studien. Pasienter gjennomgår også ekkokardiografi (ECHO) under screening, samt fludeoksyglukose (FDG)-positronemisjonstomografi (PET), magnetisk resonansavbildning (MRI) og blod-, TCF- og CSF-prøveinnsamling gjennom hele studien.

Etter fullført studieveiledning følges pasienter opp på dag 30, måned 3, 6, 9 og 12, og deretter årlig i opptil 15 år etter siste CAR T-celleinfusjon.