Østrogen, HDL og koronar hjertesykdom hos kvinner

BAKGRUNN:

Koronar hjertesykdom (CHD) er den ledende dødsårsaken og funksjonshemmingen hos postmenopausale kvinner i USA. Lave plasmanivåer av høydensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C) er en veletablert risikofaktor for CHD. Forhøyede plasmatriglyseridnivåer (TG) er også en risikofaktor for CHD hos kvinner. HDL-partikler er heterogene i sammensetning (inneholder kun apo A-I, LpAI eller apo A-I og apo A-II, LpAIAII) og ladning og størrelse (preBeta1, preBeta2, alpha1-3, preAlpha1-4). Ulike HDL-subpopulasjoner har forskjellige fysiologiske funksjoner og kan derfor variere i deres anti-aterogene potensial. Endringer i alfa1 HDL-subpopulasjoner er en prediktor for koronar sykdomsprogresjon hos menn. Hormonell erstatningsterapi (HRT) øker plasmanivåene av HDL-C, men har negative effekter på TG og C-reaktivt protein (CRP) nivåer. Mens observasjonsstudier hadde indikert en beskyttende rolle til HRT i CHD, har nyere intervensjonsstudier ikke vist noen CHD-beskyttelse ved bruk av HRT. Våre foreløpige data indikerer at det er en stor interindividuell variasjon i HDL-subpopulasjoner og TG-rike lipoproteinrester respons på HRT.

Studien bruker Estrogen Replacement and Atherosclerosis (ERA) studien som gir en unik mulighet til å klargjøre effekten av østrogen med eller uten gestagen på HDL og dens underpopulasjon og TG-rike partikler, og effekten av genetiske polymorfismer på responsen til disse parameterne til HRT. I tillegg vil ERA-studien tillate testing av hypotesen om at HRT kan være til nytte for de postmenopausale kvinner som opplever store økninger i HDL-subpopulasjoner (uavhengig av deres samlede effekt på HDL-kolesterol), uten signifikante endringer i TG-nivåer. I tillegg, ved å se på TG og rester av TG-rike lipoproteiner, vil denne studien muliggjøre en disseksjon av de gunstige og de negative effektene av HRT. ERA-populasjonen består av 309 postmenopausale kvinner som har etablert CHD og har deltatt i en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie av effekten av placebo (n-105), østrogen (n=100) og østrogen pluss gestagen (n) =104) om progresjon av koronar aterosklerose, vurdert ved kvantitativ koronar angiografi. Studien viste ingen forskjell i koronar ateroskleroseprogresjon på tvers av behandlingsgruppene etter en gjennomsnittlig oppfølging på 3,2 år.

DESIGN NARRATIV:

Studien skal klargjøre effekten av østrogen, med eller uten gestagen, på HDL og dets underpopulasjoner og på lipoproteinrester. Den vil også undersøke virkningen av endringer i HDL-subpopulasjoner og i lipoproteinrester under HRT på progresjon av koronar aterosklerose. Disse studiene vil bli utført med deltakere i Estrogen Replacement and Atherosclerosis (ERA) studien, en randomisert, placebokontrollert studie av HRT og progresjon av aterosklerose hos postmenopausale kvinner med CHD (n=309), hvor baseline og oppfølging angiografisk målinger av koronararteriediameter er oppnådd. Følgende HDL-parametre vil bli målt: preBeta1, preBeta2, alpha1-3, preAlpha1-4 HDL subpopulasjoner ved 2dGE, LpAI og LpAIAII i plasma og apo C-III i HDL og total plasma ved immunelektroforese, lipoproteinrester ved en immunseparasjonsmetode , og polymorfismer ved genloci involvert i HDL-metabolisme (lipoproteinlipase, hepatisk lipase, kolesterylesteroverføringsprotein, scavenger-reseptor B1 og ATPA1-reseptor). Hypoteser som er testet er: 1) disse HDL-parametrene og lipoproteinrestene vil være signifikant assosiert med alvorlighetsgraden av CHD ved baseline; og 2) HRT-relaterte endringer i disse parameterne vil forutsi koronar ateroskleroseprogresjon hos ERA-deltakerne.