Ezetimibe og Simvastatin ved dyslipidemi ved diabetes

INTRODUKSJON

Diabetes mellitus bidrar vesentlig til den globale sykdomsbyrden, med anslagsvis 150 millioner mennesker rammet over hele verden, og prevalensen forventes å dobles innen 2025. Hjerteinfarkt og hjerneslag er vanlige årsaker til alvorlig sykelighet hos personer med diabetes, hvorav de fleste dødsfall tilskrives kardiovaskulære årsaker. Nyere funn gir definitive bevis på at kolesterolsenkende terapi kan gi betydelige reduksjoner i risikoen for hjerteinfarkt, hjerneslag og revaskulariseringer hos diabetikere selv om de ikke har høye kolesterolkonsentrasjoner i blodet.

Foreløpige bevis er også tilgjengelig for at lindre dyslipidemi kan være renobeskyttende hos diabetespasienter med proteinuri.

Ezetimibe er det første medlemmet av en klasse av svært selektive kolesterolabsorpsjonshemmere som effektivt og potent forhindrer absorpsjonen av kolesterol ved å hemme passasjen av galle- og diettkolesterol over tynntarmens vegg, uten å påvirke absorpsjonen av andre fettløselige næringsstoffer.

Mange prekliniske modeller har vist de lipidsenkende og anti-aterosklerotiske egenskapene til ezetimib som et enkelt middel, og viste dets synergistiske effekt i kombinasjon med HMGCoA-reduktasehemmere (statiner).

Fase I/II-studier på pasienter med hyperkolesterolemi har undersøkt sikkerheten og effekten av ezetimib monoterapi og samtidig administrering med simvastatin. I disse studiene var kombinert terapi trygt og alltid mer effektivt enn enkeltbehandling for å forbedre lipidprofilen.

Ezetimib hadde en utmerket sikkerhetsprofil i standard toksisitetsstudier i prekliniske modeller. Kliniske studier hos pasienter med primær hyperlipidemi har også indikert at monoterapi med ezetimib og samtidig administrering med et statin begge ble godt tolerert. Hvorvidt ezetimib-simvastatin kombinert behandling mer effektivt enn simvastatin monoterapi forbedrer lipidprofilen og albuminuri hos personer med diabetes er verdt å undersøke. Bevis på en overlegen effekt av ezetimib-simvastatin vil gi begrunnelsen for en prospektiv studie som tar sikte på å undersøke muligheten for en overlegen kardiobeskyttende og renobeskyttende effekt av den kombinerte behandlingen.

MÅL

Hoved:

• For å sammenligne effekten av ezetimib-simvastatin-kombinasjon (10-40 mg/dag) og simvastatin (40 mg/dag) alene på LDL-kolesterolkonsentrasjoner hos type 2-diabetikere med basalt totalkolesterol >135 mg/dl og/eller samtidig lipidsenkende behandling med HMGCoA-reduktasehemmere.

Sekundær:

• For å sammenligne effekten av de ovennevnte behandlingene på totalkolesterol, apolipoprotein A1 og B, lipoprotein (a) og triglyseridkonsentrasjoner.
• For å evaluere sikkerhetsprofilen til disse to behandlingene.

Utforskende:

For å utforske hypotesen om at forbedrende dyslipidemibehandling også kan resultere i en reduksjon i utskillelse av albumin i urinen.

DESIGN

Dette vil være en randomisert, prospektiv, dobbeltblind, parallell gruppestudie. Etter en 4-ukers utvaskingsperiode fra tidligere lipidsenkende behandling (hvis noen) med HMGCoA-reduktasehemmere eller andre typer lipidsenkende legemidler, vil pasienter gå inn i en to-måneders innkjøringsfase med simvastatin 40 mg per dag. Ved fullføring av innkjøringsperioden vil pasientene bli tilfeldig fordelt i to dobbeltblindede behandlingsarmer, ezetimibe 10 mg + simvastatin 40 mg per dag eller placebo + simvastatin 40 mg per dag i en to-måneders behandlingsperiode.