Mål leverfettinnhold etter ISIS 301012 (Mipomersen) administrasjon

Dette var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å måle effekten av behandling med mipomersen på leveren triglyserid (TG) innhold hos pasienter med varierende grad av hyperlipidemi og risiko for hepatisk steatose.

Det opprinnelige studiedesignet inkluderte 4 kohorter (Kohorter A til D). Etterfølgende protokollendringer la til 3 kohorter (kohorter E, F og G) til studien, trunkerte registreringen av kohort D og eliminerte kohorter B og C. Studien besto av opptil en 3-ukers screeningperiode; en 4-ukers (Kohort A og D), 13-ukers (Kohort E), eller 52 uker (Kohort G) behandlingsperiode; og en 20 ukers oppfølgingsperiode etter behandling. Kohort F var en observasjonskohort, og ble derfor ikke behandlet med studiemedisin. Pasienter i denne kohorten gjennomgikk en 15-ukers magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og ultralyd-evalueringsperiode.

Studiekullene er:

Kohort A: Friske frivillige med LDL-C <140 mg/dL (3,6 mmol/L), serum TG <200 mg/dL (2,3 mmol/L), hemoglobin A1c (HbA1c) <6,0 % og hepatisk TG-innhold <5 % (målt ved MRS ved screening). Pasientene ble randomisert til mipomersen 200 mg eller placebo og behandlet i 4 uker.

Kohorter B+C ble eliminert i en protokollendring før noen pasienter ble registrert og diskuteres ikke videre.

Kohort D: I en endring av protokollen ble Kohort D stengt for påmelding. Én pasient var allerede registrert i studien før endringen. Pasienten som ble registrert i denne kohorten hadde nedsatt fastende glukose (definert som fastende blodsukker >6 mmol/L og <7 mmol/L) og blandet dyslipidemi (LDL-C <215 mg/dL [5,6 mmol/L] og serum TG > 200 mg/dL [2,3 mmol/L]). Pasienten ble behandlet med mipomersen 200 mg i 4 uker.

Kohort E: Pasienter med ukomplisert heterozygot familiær hyperkolesterolemi (HeFH) (Alaninaminotransferase (ALT) ≤1,5 ​​* øvre normalgrense Øvre normalgrense (ULN), ingen tegn på insulinresistens eller metabolsk syndrom, og hepatisk TG-innhold <5 % ved MRS ved screening). Pasientene skulle forbli på baseline-statin ± ezetimib-regimet, men skulle vaskes ut fra andre lipidsenkende midler (f.eks. fenofibrat, omega-3-fettsyrer uten kosthold og niacin) minst 8 uker før MRS ved screening. Pasientene ble randomisert til enten mipomersen 200 mg eller placebo i 13 uker.

Kohort F: Pasienter med familiær hypobetalipoproteinemi (FHBL) (en dokumentert APOB-genmutasjon som resulterer i ekspresjon av en avkortet form av apo B). Pasienter i denne kohorten ble evaluert ved hjelp av MRS, ultralyd og laboratorietester; de ble imidlertid ikke behandlet med mipomersen eller placebo.

Kohort G: Pasienter med godt kontrollert type 2 diabetes mellitus (HbA1c ≤8,0%), hyperkolesterolemi (LDL-C >100 mg/dL (2,59 mmol/L) og normale serum TG-nivåer (≤200 mg/dL [2,26 mmol) /L]). Pasientene skulle ha vært på en stabil dose av antidiabetiske og lipidsenkende medisiner >3 måneder før screening og ble forventet å forbli stabile i løpet av studien. Pasientene ble randomisert til enten mipomersen 200 mg eller placebo i 26 uker, etterfulgt av 26 ekstra uker med mipomersen 200 mg. Rekrutteringsvansker førte til at denne gruppen stengte tidlig.