Mål leverfedtindhold efter ISIS 301012 (Mipomersen) administration

Dette var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie til måling af effekten af ​​behandling med mipomersen på levertriglyceridindholdet (TG) hos patienter med varierende grader af hyperlipidæmi og risiko for hepatisk steatose.

Det oprindelige undersøgelsesdesign omfattede 4 kohorter (kohorter A til D). Efterfølgende protokolændringer føjede 3 kohorter (kohorter E, F og G) til undersøgelsen, trunkerede tilmeldingen af ​​kohorte D og eliminerede kohorter B og C. Undersøgelsen bestod af op til en 3-ugers screeningsperiode; en behandlingsperiode på 4 uger (kohorte A og D), 13 uger (kohorte E) eller 52 uger (kohorte G); og en 20-ugers opfølgningsperiode efter behandlingen. Kohorte F var en observationskohorte og blev derfor ikke behandlet med studielægemiddel. Patienter i denne kohorte gennemgik en 15-ugers magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og ultralydsevalueringsperiode.

Studieårgangene er:

Kohorte A: Raske frivillige med LDL-C <140 mg/dL (3,6 mmol/L), serum TG <200 mg/dL (2,3 mmol/L), hæmoglobin A1c (HbA1c) <6,0 % og hepatisk TG-indhold <5 % (målt ved MRS ved screening). Patienterne blev randomiseret til mipomersen 200 mg eller placebo og behandlet i 4 uger.

Kohorter B+C blev elimineret i en protokolændring før indskrivning af patienter og diskuteres ikke yderligere.

Kohorte D: I en ændring af protokollen blev kohorte D lukket for tilmelding. En patient var allerede blevet tilmeldt undersøgelsen før ændringen. Patienten inkluderet i denne kohorte havde nedsat fastende glukose (defineret som fastende blodsukker >6 mmol/L og <7 mmol/L) og blandet dyslipidæmi (LDL-C <215 mg/dL [5,6 mmol/L] og serum TG > 200 mg/dL [2,3 mmol/L]). Patienten blev behandlet med mipomersen 200 mg i 4 uger.

Kohorte E: Patienter med ukompliceret heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) (Alaninaminotransferase (ALT) ≤1,5 ​​* øvre normalgrænse Øvre normalgrænse (ULN), ingen tegn på insulinresistens eller metabolisk syndrom og hepatisk TG-indhold <5 % ved MRS ved screening). Patienterne skulle forblive på deres baseline-statin ± ezetimib-regime, men skulle vaskes ud fra andre lipidsænkende midler (f.eks. fenofibrat, omega-3 fedtsyrer uden diæt og niacin) mindst 8 uger før MRS ved screening. Patienterne blev randomiseret til enten mipomersen 200 mg eller placebo i 13 uger.

Kohorte F: Patienter med familiær hypobetalipoproteinæmi (FHBL) (en dokumenteret APOB-genmutation, der resulterer i ekspression af en trunkeret form af apo B). Patienter i denne kohorte blev evalueret ved MRS, ultralyd og laboratorietests; de blev dog ikke behandlet med mipomersen eller placebo.

Kohorte G: Patienter med velkontrolleret type 2-diabetes mellitus (HbA1c ≤8,0%), hyperkolesterolæmi (LDL-C >100 mg/dL (2,59 mmol/L) og normale serum-TG-niveauer (≤200 mg/dL [2,26 mmol) /L]). Patienterne skulle have været på en stabil dosis af antidiabetiske og lipidsænkende medicin >3 måneder før screening og forventedes at forblive stabile i hele undersøgelsens varighed. Patienterne blev randomiseret til enten mipomersen 200 mg eller placebo i 26 uger, efterfulgt af yderligere 26 uger med mipomersen 200 mg. Rekrutteringsvanskeligheder fik denne kohorte til at lukke tidligt.