Mesurer la teneur en graisse du foie après l'administration d'ISIS 301012 (Mipomersen)

Il s'agissait d'une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo visant à mesurer l'effet du traitement par le mipomersen sur la teneur en triglycérides (TG) du foie chez des patients présentant divers degrés d'hyperlipidémie et un risque de stéatose hépatique.

La conception originale de l'étude comprenait 4 cohortes (cohortes A à D). Les modifications ultérieures du protocole ont ajouté 3 cohortes (cohortes E, F et G) à l'étude, tronqué le recrutement de la cohorte D et éliminé les cohortes B et C. L'étude a consisté en une période de dépistage allant jusqu'à 3 semaines ; une période de traitement de 4 semaines (cohortes A et D), 13 semaines (cohorte E) ou 52 semaines (cohorte G) ; et une période de suivi post-traitement de 20 semaines. La cohorte F était une cohorte d'observation et, par conséquent, n'a pas été traitée avec le médicament à l'étude. Les patients de cette cohorte ont subi une période d'évaluation par spectroscopie par résonance magnétique (SRM) et échographie de 15 semaines.

Les cohortes de l'étude sont :

Cohorte A : Volontaires sains avec LDL-C <140 mg/dL (3,6 mmol/L), TG sérique <200 mg/dL (2,3 mmol/L), hémoglobine A1c (HbA1c) <6,0 % et teneur en TG hépatique <5 % (tel que mesuré par MRS lors du dépistage). Les patients ont été randomisés pour recevoir 200 mg de mipomersen ou un placebo et ont été traités pendant 4 semaines.

Les cohortes B+C ont été éliminées dans un amendement au protocole avant le recrutement des patients et ne sont pas discutées plus avant.

Cohorte D : Dans un amendement au protocole, la cohorte D a été fermée à l'inscription. Un patient avait déjà été inscrit à l'étude avant la modification. Le patient inclus dans cette cohorte avait une glycémie à jeun altérée (définie comme une glycémie à jeun > 6 mmol/L et < 7 mmol/L) et une dyslipidémie mixte (LDL-C < 215 mg/dL [5,6 mmol/L] et TG sérique > 200 mg/dL [2,3 mmol/L]). Le patient a été traité par mipomersen 200 mg pendant 4 semaines.

Cohorte E : Patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) non compliquée (alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 * limite supérieure de la normale Limite supérieure de la normale (LSN), aucun signe de résistance à l'insuline ou de syndrome métabolique et teneur en TG hépatique < 5 % par MRS au dépistage). Les patients devaient rester sur leur régime de base statine ± ézétimibe, mais devaient se débarrasser d'autres agents hypolipidémiants (par exemple, le fénofibrate, les acides gras oméga-3 non alimentaires et la niacine) au moins 8 semaines avant la MRS lors de la sélection. Les patients ont été randomisés pour recevoir 200 mg de mipomersen ou un placebo pendant 13 semaines.

Cohorte F : patients atteints d'hypobêtalipoprotéinémie familiale (FHBL) (une mutation documentée du gène APOB qui entraîne l'expression d'une forme tronquée de l'apo B). Les patients de cette cohorte ont été évalués par MRS, échographie et tests de laboratoire ; cependant, ils n'ont pas été traités avec du mipomersen ou un placebo.

Cohorte G : Patients avec un diabète de type 2 bien contrôlé (HbA1c ≤ 8,0 %), une hypercholestérolémie (LDL-C > 100 mg/dL (2,59 mmol/L) et des taux sériques normaux de TG (≤ 200 mg/dL [2,26 mmol /L]). Les patients devaient avoir reçu une dose stable de médicaments antidiabétiques et hypolipidémiants > 3 mois avant le dépistage et devaient rester stables pendant toute la durée de l'étude. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du mipomersen 200 mg, soit un placebo pendant 26 semaines, suivies de 26 semaines supplémentaires de mipomersen 200 mg. Les difficultés de recrutement ont entraîné la fermeture prématurée de cette cohorte.