Lovazas effekt på aktivering av blodplater (LEAP)

Kardiovaskulær sykdom er fortsatt en ledende dødsårsak i Nord-Amerika (1). Ukontrollert blodplateaktivering, adhesjon og aggregering initiert av karveggplakkruptur antas å være ansvarlig for akutt vaskulær okklusjon i mange situasjoner (2-5). Selv om mange blodplatehemmende legemidler er tilgjengelige, har alle tilgjengelige legemidler uønskede toksisitetsprofiler (6-8). Dermed er reduksjon i toksisitet og forbedret behandling av pasienter med trombotiske sykdommer fortsatt et udekket medisinsk behov.

Blodplateaktivering spiller en sentral rolle i patogenesen av akutte koronare syndromer, slag og andre trombofile sykdommer. Ateromatøs plakkruptur endrer skjærkreftene til blod som strømmer over den skadede karoverflaten og eksponerer også kollagen så vel som andre protrombotiske faktorer (9-11). Som den første hemostatiske hendelsen blir blodplater aktivert og dekker den skadede overflaten. Etter blodplateaktivering frigjøres høyaktive stoffer som adenosindifosfat (ADP) og tromboksan A2 (TxA2) fra blodplaten for å fremme og rekruttere ytterligere blodplateaggregering til skadestedet (12). Hvis denne prosessen fortsetter med uforminsket styrke, slik den ofte gjør ved aterosklerotiske sykdommer, blir karet okkludert og infarkt kan følge.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), en kommersielt tilgjengelig formulering som inneholder 90 % omega-3-syreetylestere (46 % eikosapentaensyre -EPA- og 38 % dokosoheksaensyre -DHA-), har potensialet evne til å modifisere rekrutteringen av ytterligere blodplater til den voksende tromben ved å fremme syntesen av tromboksan A3 (TxA3), en dårlig blodplateaktivator, i stedet for tromboksan A2, en potent blodplateaktivator. Midler som brukes til å hemme blodplatefunksjonen som aspirin og klopidogrel er ikke alltid effektive (13-16). Dessverre er det noen pasienter som ikke responderer på disse terapiene (17-24). Realistiske tall for pasientresistens mot disse legemidlene er trolig 10-15 % for ASA og 20-30 % for klopidogrel. Nesten alle resistente pasienter har mindre gunstige utfall og er uvitende om dette potensielt livstruende problemet før det oppstår en alvorlig hjertebivirkning. Lovaza® kan gi ytterligere terapeutisk fordel for disse pasientene.(25,26) Bortsett fra en og annen pasient med klager på utbrudd eller en "fiskete" smak i munnen, har Lovaza® en godartet toksisitetsprofil. Hvis Lovaza® kan påvises å ha en klinisk relevant anti-blodplate-effekt, kan det ha nytte for enten å erstatte eller redusere dosen av mer toksiske anti-blodplatemidler.

Den foreslåtte biokjemiske mekanismen for anti-blodplateeffekten av omega n3-fettsyrer er basert på modifikasjoner i blodplateprostaglandinmetabolismen (27-31). Cellulære membraner er primært sammensatt av fosfolipider (PL). Ryggraden i PL er glyserol. Glyserolhydroksylgruppene i posisjon 1 og 2 binder to fettsyremolekyler gjennom dannelse av esterbindinger (31). Den tredje hydroksylen binder den såkalte hodegruppen, som kan være kolin, inositol, etanolamin eller serin. I det minste når det gjelder blodplater, er fettsyren i C-2-posisjonen ofte den umettede arakidonfettsyren (en omega n6-fettsyre). Når Lovaza® inntas (en omega n3-fettsyre), kan den umettede fettsyren i C2-posisjonen være DHA eller EPA. Flere viktige forskjeller skyldes denne substitusjonen, inkludert en viktig effekt på blodplatefunksjonen. Som en del av blodplateaktiveringsprosessen, klipper fosfolipase A2 fettsyren i C-2-posisjonen, enten arakidonsyre eller DHA/EPA (31). Når det gjelder blodplater, metaboliseres fettsyren deretter gjennom et enzym kalt COX-1 til en tromboksan (32-35). Når fettsyren er arakidonsyre, syntetiseres tromboksan A2 (TxA2). TxA2 er en veldig potent blodplateaktivator og vasokonstriktor. Når det gjelder DHA eller EPA, syntetiseres en serie 3 TxA3, en dårlig blodplateaktivator og vasokonstriktor (32-35). Produksjon av TxA3 ligger til grunn for den potensielle anti-blodplateeffekten til Lovaza®.

Den andre effekten av DHA-inkludering i PL-er er en nylig oppdaget endring i cellemembranstrukturen. Det er nå godt etablert at DHA fremmer "lipid raft"-dannelse i cellemembraner (36-38). Disse flåtene, hovedsakelig sammensatt av sfingomyelin og kolesterol, danner stedene der noen transmembrane proteiner kan settes inn i membranen. Disse transmembranproteinene kan være steder for ionekanaler eller reseptorer som definerer viktige cellulære funksjoner og kan være et middel for å aktivere celler. Dermed kan DHAs evne til å fremme flåtedannelse ha en dyp gunstig effekt på blodplatefunksjonen.

Siden det er Lovaza®-endringen av blodplatemembranen som fører til dens kliniske fordel, vil analyser for å bestemme hvordan lipidsammensetningen til blodplatemembranen endres etter inntak av Lovaza®. Konseptet med disse eksperimentene er ganske enkelt. En standard veletablert 1H NMR-metode vil bli brukt for å oppdage endringer i lipidsammensetningen til blodplatemembranen som en funksjon av Lovaza®-dosen (39-41). Fra disse eksperimentene vil vi kunne bevise at DHA eller EPA fra Lovaza® faktisk er direkte inkorporert i en blodplatemembran