Lovaza 对血小板活化的影响 (LEAP)

心血管疾病仍然是北美的主要死亡原因 (1)。 在许多情况下，血管壁斑块破裂引发的不受控制的血小板活化、粘附和聚集被认为是造成急性血管闭塞的原因 (2-5)。 尽管有许多血小板抑制药物可用，但所有当前可用的药物都具有不良的毒性特征 (6-8)。 因此，降低毒性和改善血栓性疾病患者的管理仍然是未满足的医疗需求。

血小板活化在急性冠状动脉综合征、中风和其他血栓形成性疾病的发病机制中起着关键作用。 动脉粥样硬化斑块破裂会改变流过受伤血管表面的血液的剪切力，还会暴露胶原蛋白和其他促血栓形成因子 (9-11)。 作为最初的止血事件，血小板被激活并覆盖受伤表面。 血小板激活后，高活性物质如二磷酸腺苷 (ADP) 和血栓烷 A2 (TxA2) 从血小板中释放出来，以促进和募集更多的血小板聚集到损伤部位 (12)。 如果这个过程有增无减，就像在动脉粥样硬化疾病中经常发生的那样，血管就会闭塞，随后可能会发生梗塞。

Lovaza®（Reliant Pharmaceutical Inc.，Liberty Corner，NJ）是一种市售制剂，含有 90% 的 omega-3-酸乙酯（46% 二十碳五烯酸 -EPA- 和 38% 二十二碳六烯酸 -DHA-），具有潜力通过促进血栓烷 A3 (TxA3) 的合成来改变额外的血小板募集到不断增长的血栓中的能力，TxA3 是一种不良的血小板激活剂，而不是血栓烷 A2，一种有效的血小板激活剂。 用于抑制血小板功能的药物（例如阿司匹林和氯吡格雷）并不总是有效 (13-16)。 不幸的是，一些患者对这些疗法没有反应 (17-24)。 患者对这些药物耐药的实际数字可能是 ASA 的 10-15% 和氯吡格雷的 20-30%。 几乎所有耐药患者的预后都较差，并且直到发生严重的心脏不良事件时才意识到这一潜在的危及生命的问题。 Lovaza® 可为这些患者增加额外的治疗益处。 (25,26) 除了偶尔有患者抱怨打嗝或口中有“鱼腥味”外，Lovaza® 具有良性毒性特征。 如果 Lovaza® 可被证明具有临床相关的抗血小板作用，则它可能用于替代或减少毒性更大的抗血小板药物的剂量。

欧米伽 n3 脂肪酸抗血小板作用的拟议生化机制是基于血小板前列腺素代谢的改变 (27-31)。 细胞膜主要由磷脂 (PL) 组成。 PL 的主链是甘油。 1 位和 2 位的甘油羟基通过形成酯键结合两个脂肪酸分子 (31)。 第三个羟基结合所谓的首基，可能是胆碱、肌醇、乙醇胺或丝氨酸。 至少在血小板的情况下，C-2 位的脂肪酸通常是不饱和花生四烯酸（一种 omega n6 脂肪酸）。 当摄入 Lovaza®（一种 omega n3 脂肪酸）时，C2 位置的不饱和脂肪酸可以是 DHA 或 EPA。 这种替代导致了几个重要的差异，包括对血小板功能的重要影响。 作为血小板激活过程的一部分，磷脂酶 A2 在 C-2 位置剪切脂肪酸，即花生四烯酸或 DHA/EPA (31)。 在血小板的情况下，脂肪酸随后通过称为 COX-1 的酶代谢为血栓素 (32-35)。 当脂肪酸为花生四烯酸时，合成凝血恶烷A2(TxA2)。 TxA2 是一种非常有效的血小板激活剂和血管收缩剂。 在 DHA 或 EPA 的情况下，合成了 3 系列 TxA3，这是一种不良的血小板激活剂和血管收缩剂 (32-35)。 TxA3 的产生是 Lovaza® 潜在抗血小板作用的基础。

PL 中包含 DHA 的第二个作用是新发现的细胞膜结构改变。 现在已经确定 DHA 促进细胞膜中“脂筏”的形成 (36-38)。 这些筏主要由鞘磷脂和胆固醇组成，形成一些跨膜蛋白可以插入膜的位点。 这些跨膜蛋白可能是定义重要细胞功能的离子通道或受体的位点，并且可以是激活细胞的手段。 因此，DHA 促进 raft 形成的能力可能对血小板功能具有深远的有益影响。

由于血小板膜的 Lovaza® 改变导致其临床益处，因此将进行测定以确定摄入 Lovaza® 后血小板膜的脂质成分如何变化。 这些实验的概念相当简单。 将使用标准的行之有效的 1H NMR 方法来检测血小板膜脂质成分随 Lovaza® 剂量的变化 (39-41)。 通过这些实验，我们将能够证明来自 Lovaza® 的 DHA 或 EPA 实际上直接掺入了血小板膜