혈소판 활성화에 대한 Lovaza의 효과 (LEAP)

심혈관 질환은 북미에서 여전히 주요 사망 원인입니다(1). 제어되지 않는 혈소판 활성화, 혈관 벽 플라크 파열에 의해 시작된 부착 및 응집은 많은 상황에서 급성 혈관 폐색의 원인이 되는 것으로 생각됩니다(2-5). 많은 혈소판 억제 약물을 사용할 수 있지만 현재 사용 가능한 모든 약물에는 바람직하지 않은 독성 프로필이 있습니다(6-8). 따라서 독성 감소 및 혈전성 질환 환자의 관리 개선은 충족되지 않은 의학적 요구로 남아 있습니다.

혈소판 활성화는 급성 관상동맥 증후군, 뇌졸중 및 기타 혈전성 질환의 발병에 중추적인 역할을 합니다. 죽상 플라크 파열은 손상된 혈관 표면 위로 흐르는 혈액의 전단력을 변화시키고 또한 콜라겐 및 기타 혈전 유발 인자를 노출시킵니다(9-11). 초기 지혈 이벤트로 혈소판이 활성화되어 손상된 표면을 덮습니다. 혈소판 활성화 후 아데노신 이인산(ADP) 및 트롬복산 A2(TxA2)와 같은 고활성 물질이 혈소판에서 방출되어 부상 부위로의 추가 혈소판 응집을 촉진하고 모집합니다(12). 죽상동맥경화성 질환에서 종종 그러하듯이 이 과정이 줄어들지 않고 진행되면 혈관이 막히고 경색이 뒤따를 수 있습니다.

Lovaza®(Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ)는 90% 오메가-3산 에틸 에스테르(46% 에이코사펜타엔산 -EPA- 및 38% 도코소헥사엔산 -DHA-)를 함유하는 상업적으로 이용 가능한 제형으로, 강력한 혈소판 활성화제인 트롬복산 A2 대신 빈약한 혈소판 활성화제인 트롬복산 A3(TxA3)의 합성을 촉진하여 성장하는 혈전으로 추가 혈소판 모집을 수정하는 능력. 아스피린이나 클로피도그렐과 같이 혈소판 기능을 억제하는 데 사용되는 약제가 항상 효과적인 것은 아닙니다(13-16). 불행하게도 일부 환자는 이러한 치료법에 반응하지 않습니다(17-24). 이러한 약물에 대한 환자 저항의 실제 수치는 ASA의 경우 10-15%, 클로피도그렐의 경우 20-30%입니다. 거의 모든 내성 환자는 결과가 좋지 않으며 심각한 심장 부작용이 발생할 때까지 이 잠재적으로 생명을 위협하는 문제를 인식하지 못합니다. Lovaza®는 이러한 환자에게 추가적인 치료 이점을 추가할 수 있습니다.(25,26) 구강 내 "비린내 나는" 맛이나 트림에 대한 불만을 호소하는 환자를 제외하고 Lovaza®는 양성 독성 프로필을 가지고 있습니다. Lovaza®가 임상적으로 관련된 항혈소판 효과가 있는 것으로 나타날 수 있다면 더 독성이 강한 항혈소판제의 용량을 대체하거나 줄이는 데 사용할 수 있습니다.

오메가 n3 지방산의 항혈소판 효과에 대해 제안된 생화학적 메커니즘은 혈소판 프로스타글란딘 대사의 변형을 기반으로 합니다(27-31). 세포막은 주로 인지질(PL)로 구성됩니다. PL의 백본은 글리세롤입니다. 위치 1과 2의 글리세롤 하이드록실 그룹은 에스테르 결합 형성을 통해 두 개의 지방산 분자에 결합합니다(31). 세 번째 수산기는 콜린, 이노시톨, 에탄올아민 또는 세린일 수 있는 소위 헤드 그룹에 결합합니다. 적어도 혈소판의 경우 C-2 위치의 지방산은 종종 불포화 아라키돈 지방산(오메가 n6 지방산)입니다. Lovaza®를 섭취하면(오메가 n3 지방산) C2 위치의 불포화 지방산은 DHA 또는 EPA가 될 수 있습니다. 혈소판 기능에 대한 중요한 영향을 포함하여 이러한 대체에서 몇 가지 중요한 차이점이 발생합니다. 혈소판 활성화 과정의 일부로 포스포리파제 A2는 C-2 위치에서 지방산(아라키돈산 또는 DHA/EPA)을 클립합니다(31). 혈소판의 경우 지방산은 COX-1이라는 효소를 통해 트롬복산으로 대사됩니다(32-35). 지방산이 아라키돈산일 때 트롬복산 A2가 합성된다(TxA2). TxA2는 매우 강력한 혈소판 활성화제이자 혈관 수축제입니다. DHA나 EPA의 경우에는 열악한 혈소판 활성화제이자 혈관수축제인 series 3 TxA3가 합성된다(32-35). TxA3 생산은 Lovaza®의 잠재적인 항혈소판 효과의 기초가 됩니다.

PL에 포함된 DHA의 두 번째 효과는 세포막 구조에서 새롭게 발견된 변경입니다. 이제 DHA가 세포막에서 "지질 뗏목" 형성을 촉진한다는 것이 잘 알려져 있습니다(36-38). 주로 스핑고미엘린과 콜레스테롤로 구성된 이 뗏목은 일부 막관통 단백질이 막에 삽입될 수 있는 부위를 형성합니다. 이러한 막관통 단백질은 중요한 세포 기능을 정의하고 세포를 활성화하는 수단이 될 수 있는 이온 채널 또는 수용체의 위치일 수 있습니다. 따라서, 래프트 형성을 촉진하는 DHA의 능력은 혈소판 기능에 매우 유익한 효과를 가질 수 있습니다.

혈소판 막의 Lovaza® 변경이 임상적 이점으로 이어지기 때문에 Lovaza® 섭취 후 혈소판 막의 지질 구성이 어떻게 변하는지 확인하기 위한 분석이 수행됩니다. 이 실험의 개념은 매우 간단합니다. 잘 확립된 표준 1H NMR 방법을 사용하여 Lovaza® 용량의 함수로서 혈소판 막의 지질 조성 변화를 감지합니다(39-41). 이러한 실험을 통해 우리는 Lovaza®의 DHA 또는 EPA가 실제로 혈소판 막에 직접 통합된다는 것을 증명할 수 있습니다.