Lovaza's effect op de activering van bloedplaatjes (LEAP)

Hart- en vaatziekten blijven een belangrijke doodsoorzaak in Noord-Amerika (1). Ongecontroleerde activering, adhesie en aggregatie van bloedplaatjes geïnitieerd door ruptuur van vaatwandplaque wordt in veel situaties verantwoordelijk geacht voor acute vasculaire occlusie (2-5). Hoewel er veel bloedplaatjesremmingsmiddelen beschikbaar zijn, hebben alle momenteel verkrijgbare geneesmiddelen ongewenste toxiciteitsprofielen (6-8). Vermindering van toxiciteit en verbeterde behandeling van patiënten met trombotische ziekten blijft dus een onvervulde medische behoefte.

Activering van bloedplaatjes speelt een cruciale rol in de pathogenese van acute coronaire syndromen, beroertes en andere trombofiele aandoeningen. Atheromateuze plaqueruptuur verandert de afschuifkrachten van het bloed dat over het beschadigde vatoppervlak stroomt en legt ook collageen en andere protrombotische factoren bloot (9-11). Als eerste hemostatische gebeurtenis worden bloedplaatjes geactiveerd en bedekken ze het gewonde oppervlak. Na activatie van de bloedplaatjes komen zeer actieve stoffen zoals adenosinedifosfaat (ADP) en tromboxaan A2 (TxA2) vrij uit de bloedplaatjes om verdere aggregatie van bloedplaatjes naar de plaats van de verwonding te bevorderen en aan te trekken (12). Als dit proces onverminderd doorgaat, zoals vaak het geval is bij atherosclerotische aandoeningen, raakt het bloedvat verstopt en kan een infarct volgen.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), een in de handel verkrijgbare formulering die 90% omega-3-zuur-ethylesters bevat (46% eicosapentaeenzuur -EPA- en 38% docosohexaeenzuur -DHA-), heeft het potentieel vermogen om de rekrutering van extra bloedplaatjes voor de groeiende trombus te wijzigen door de synthese van tromboxaan A3 (TxA3), een slechte bloedplaatjesactivator, te bevorderen in plaats van tromboxaan A2, een krachtige bloedplaatjesactivator. Middelen die worden gebruikt om de bloedplaatjesfunctie te remmen, zoals aspirine en clopidogrel, zijn niet altijd effectief (13-16). Helaas reageren sommige patiënten niet op deze therapieën (17-24). Realistische cijfers voor de resistentie van patiënten tegen deze geneesmiddelen zijn waarschijnlijk 10-15% voor ASA en 20-30% voor clopidogrel. Bijna alle resistente patiënten hebben minder gunstige uitkomsten en zijn zich niet bewust van dit potentieel levensbedreigende probleem totdat zich een ernstige cardiale bijwerking voordoet. Lovaza® kan extra therapeutisch voordeel toevoegen aan deze patiënten.(25,26) Naast de occasionele patiënt met klachten van oprispingen of een "visachtige" smaak in hun mond, heeft Lovaza® een goedaardig toxiciteitsprofiel. Als kan worden aangetoond dat Lovaza® een klinisch relevant plaatjesaggregatieremmend effect heeft, kan het gebruikt worden om de dosis van meer toxische plaatjesaggregatieremmers te vervangen of te verlagen.

Het voorgestelde biochemische mechanisme voor het anti-bloedplaatjeseffect van omega n3-vetzuren is gebaseerd op modificaties in het metabolisme van bloedplaatjes-prostaglandine (27-31). Celmembranen zijn voornamelijk samengesteld uit fosfolipiden (PL). De ruggengraat van PL's is glycerol. De glycerolhydroxylgroepen op positie 1 en 2 binden twee vetzuurmoleculen door vorming van esterbindingen (31). De derde hydroxylgroep bindt de zogenaamde kopgroep, die choline, inositol, ethanolamine of serine kan zijn. Tenminste in het geval van bloedplaatjes is het vetzuur op de C-2-positie vaak het onverzadigde arachidonvetzuur (een omega n6-vetzuur). Wanneer Lovaza® wordt ingenomen (een omega n3-vetzuur), kan het onverzadigde vetzuur op de C2-positie DHA of EPA zijn. Deze vervanging resulteert uit verschillende belangrijke verschillen, waaronder een belangrijk effect op de bloedplaatjesfunctie. Als onderdeel van het activeringsproces van bloedplaatjes knipt fosfolipase A2 het vetzuur op de C-2-positie, hetzij arachidonzuur of DHA/EPA (31). In het geval van de bloedplaatjes wordt het vetzuur vervolgens gemetaboliseerd door een enzym genaamd COX-1 tot een tromboxaan (32-35). Wanneer het vetzuur arachidonzuur is, wordt tromboxaan A2 gesynthetiseerd (TxA2). TxA2 is een zeer krachtige bloedplaatjesactivator en vasoconstrictor. In het geval van DHA of EPA wordt een serie 3 TxA3 gesynthetiseerd, een slechte bloedplaatjesactivator en vasoconstrictor (32-35). De productie van TxA3 ligt ten grondslag aan het potentiële antibloedplaatjeseffect van Lovaza®.

Het tweede effect van DHA-opname in PL's is een nieuw ontdekte wijziging in de celmembraanstructuur. Het is nu algemeen bekend dat DHA de vorming van "lipidenvlotten" in celmembranen bevordert (36-38). Deze vlotten, voornamelijk samengesteld uit sfingomyeline en cholesterol, vormen de plaatsen waar sommige transmembraaneiwitten in het membraan kunnen worden ingebracht. Deze transmembraaneiwitten kunnen plaatsen zijn voor ionkanalen of receptoren die belangrijke cellulaire functies definiëren en kunnen een middel zijn om cellen te activeren. Het vermogen van DHA om vlotvorming te bevorderen kan dus een zeer gunstig effect hebben op de bloedplaatjesfunctie.

Aangezien het de Lovaza®-verandering van het bloedplaatjesmembraan is die tot het klinische voordeel leidt, zullen tests worden uitgevoerd om te bepalen hoe de lipidesamenstelling van het bloedplaatjesmembraan verandert na inname van Lovaza®. Het concept van deze experimenten is vrij eenvoudig. Een standaard beproefde 1H NMR-methode zal worden gebruikt om veranderingen in de lipidesamenstelling van het bloedplaatjesmembraan te detecteren als een functie van de Lovaza®-dosis (39-41). Uit deze experimenten zullen we kunnen bewijzen dat DHA of EPA van Lovaza® daadwerkelijk rechtstreeks wordt opgenomen in een bloedplaatjesmembraan