Lovaza hatása a vérlemezkék aktiválására (LEAP)

A szív- és érrendszeri betegségek továbbra is a vezető halálokok maradnak Észak-Amerikában (1). Feltételezik, hogy az érfal plakk szakadása által kiváltott ellenőrizetlen vérlemezke-aktiváció, adhézió és aggregáció felelős az akut érelzáródásért számos helyzetben (2-5). Bár sok vérlemezke-gátló gyógyszer áll rendelkezésre, minden jelenleg elérhető gyógyszer nemkívánatos toxicitási profillal rendelkezik (6-8). Így a toxicitás csökkentése és a trombózisos betegségekben szenvedő betegek jobb kezelése továbbra is kielégítetlen orvosi szükséglet.

A thrombocyta-aktiváció kulcsszerepet játszik az akut koronária szindrómák, a stroke és más thrombophiliás betegségek patogenezisében. Az ateromás plakk felszakadása megváltoztatja a sérült érfelületen átáramló vér nyíróerejét, és szabaddá teszi a kollagént, valamint más protrombotikus faktorokat (9-11). A kezdeti hemosztatikus eseményként a vérlemezkék aktiválódnak, és befedik a sérült felületet. A vérlemezkék aktiválását követően rendkívül aktív anyagok, például adenozin-difoszfát (ADP) és tromboxán A2 (TxA2) szabadulnak fel a vérlemezkékből, hogy elősegítsék és további vérlemezke-aggregációt vonjanak be a sérülés helyére (12). Ha ez a folyamat zavartalanul megy végbe, mint az ateroszklerózisos betegségekben gyakran történik, az ér elzáródik, és infarktus következhet.

A Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), egy kereskedelmi forgalomban kapható készítmény, amely 90% omega-3-sav-etil-észtert (46% eikozapentaénsav-EPA- és 38% dokozohexaénsav-DHA-) tartalmaz. képes módosítani a növekvő vérröghöz való további vérlemezkék felvételét azáltal, hogy elősegíti a tromboxán A3 (TxA3) szintézisét, amely egy gyenge thrombocyta aktivátor, a tromboxán A2, egy erős thrombocyta aktivátor helyett. A vérlemezkék működését gátló szerek, mint például az aszpirin és a klopidogrél, nem mindig hatékonyak (13-16). Sajnos néhány beteg nem reagál ezekre a terápiákra (17-24). A betegek ezekkel a gyógyszerekkel szembeni rezisztenciájának reális számai valószínűleg 10-15% az ASA és 20-30% a klopidogrél esetében. Szinte minden rezisztens beteg kevésbé kedvező kimenetelű, és nincsenek tisztában ezzel a potenciálisan életveszélyes problémával mindaddig, amíg súlyos szívbetegség nem következik be. A Lovaza® további terápiás előnyökkel járhat ezeknek a betegeknek.(25,26) Azon a betegeken túl, akiknek alkalmankénti panaszai vannak kiütésekre vagy „halízre” a szájukban, a Lovaza® jóindulatú toxicitási profillal rendelkezik. Ha kimutatható, hogy a Lovaza® klinikailag jelentős thrombocyta-aggregáció gátló hatással rendelkezik, akkor hasznos lehet a toxikusabb thrombocyta-gátló szerek helyettesítésére vagy dózisának csökkentésére.

Az omega n3 zsírsavak trombocita-ellenes hatásának javasolt biokémiai mechanizmusa a thrombocyta prosztaglandin metabolizmusának módosításán alapul (27-31). A sejtmembránok elsősorban foszfolipidekből (PL) állnak. A PL-ek gerince a glicerin. Az 1-es és 2-es helyzetben lévő glicerin-hidroxilcsoportok észterkötések kialakítása révén kötnek meg két zsírsavmolekulát (31). A harmadik hidroxilcsoport az úgynevezett fejcsoporthoz kötődik, amely lehet kolin, inozit, etanol-amin vagy szerin. Legalábbis a vérlemezkék esetében a C-2 pozícióban lévő zsírsav gyakran a telítetlen arachidon zsírsav (egy omega n6 zsírsav). A Lovaza® (egy omega n3 zsírsav) bevétele esetén a C2 pozícióban lévő telítetlen zsírsav lehet DHA vagy EPA. E szubsztitúció számos fontos különbséget eredményez, beleértve a vérlemezke funkcióra gyakorolt ​​​​fontos hatást. A thrombocyta-aktiválási folyamat részeként a foszfolipáz A2 levágja a zsírsavat a C-2 pozícióban, akár arachidonsavat, akár DHA/EPA-t (31). A vérlemezkék esetében a zsírsav ezután a COX-1 nevű enzimen keresztül tromboxánná (32-35) metabolizálódik. Ha a zsírsav arachidonsav, akkor a tromboxán A2 szintetizálódik (TxA2). A TxA2 egy nagyon erős vérlemezke aktivátor és érösszehúzó. DHA vagy EPA esetén egy 3-as sorozatú TxA3 szintetizálódik, ami gyenge vérlemezke aktivátor és érösszehúzó (32-35). A TxA3 termelése alapozza meg a Lovaza® potenciális vérlemezke-ellenes hatását.

A PL-be való DHA-bevitel második hatása a sejtmembrán szerkezetének újonnan felfedezett változása. Ma már jól ismert, hogy a DHA elősegíti a "lipid tutaj" képződését a sejtmembránokban (36-38). Ezek az elsősorban szfingomielinből és koleszterinből álló tutajok alkotják azokat a helyeket, ahol egyes transzmembrán fehérjék beilleszthetők a membránba. Ezek a transzmembrán fehérjék olyan ioncsatornák vagy receptorok helyei lehetnek, amelyek fontos sejtfunkciókat határoznak meg, és a sejtek aktiválásának eszközei lehetnek. Így a DHA azon képessége, hogy elősegíti a tutajképződést, mélyreható jótékony hatással lehet a vérlemezkék működésére.

Mivel a thrombocyta membrán Lovaza®-elváltozása vezet a klinikai előnyökhöz, vizsgálatokat végeznek annak meghatározására, hogy miként változik a vérlemezke membrán lipidösszetétele a Lovaza® bevétele után. Ezeknek a kísérleteknek a koncepciója meglehetősen egyszerű. A thrombocyta membrán lipidösszetételében bekövetkező változások kimutatására a Lovaza® dózis függvényében (39-41) szabványos, jól bevált 1H NMR-módszert fogunk használni. Ezekből a kísérletekből be tudjuk bizonyítani, hogy a Lovaza® DHA vagy EPA valójában közvetlenül beépül a vérlemezke membránba