Влияние Ловазы на активацию тромбоцитов (LEAP)

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти в Северной Америке (1). Считается, что неконтролируемая активация, адгезия и агрегация тромбоцитов, инициированные разрывом бляшки в стенке сосуда, во многих случаях являются причиной острой окклюзии сосудов (2–5). Несмотря на то, что доступно множество препаратов, ингибирующих тромбоциты, все имеющиеся в настоящее время препараты обладают нежелательными профилями токсичности (6-8). Таким образом, снижение токсичности и улучшение ведения пациентов с тромботическими заболеваниями остается неудовлетворенной медицинской потребностью.

Активация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе острых коронарных синдромов, инсультов и других тромбофилических заболеваний. Разрыв атероматозной бляшки изменяет силу сдвига крови, текущей по поверхности поврежденного сосуда, а также обнажает коллаген и другие протромботические факторы (9-11). В качестве начального гемостатического события тромбоциты активируются и покрывают поврежденную поверхность. После активации тромбоцитов высокоактивные вещества, такие как аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан А2 (ТхА2), высвобождаются из тромбоцитов, чтобы способствовать дальнейшей агрегации тромбоцитов в месте повреждения (12). Если этот процесс не ослабевает, как это часто бывает при атеросклеротических заболеваниях, происходит закупорка сосуда и может последовать инфаркт.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), имеющийся в продаже препарат, который содержит 90 % этиловых эфиров омега-3-кислот (46 % эйкозапентаеновой кислоты -EPA- и 38 % докозогексаеновой кислоты -DHA-), обладает потенциалом способность модифицировать привлечение дополнительных тромбоцитов к растущему тромбу путем стимуляции синтеза тромбоксана А3 (ТхА3), слабого активатора тромбоцитов, вместо тромбоксана А2, мощного активатора тромбоцитов. Агенты, используемые для ингибирования функции тромбоцитов, такие как аспирин и клопидогрель, не всегда эффективны (13–16). К сожалению, некоторые пациенты не реагируют на эти терапевтические средства (17-24). Реальные цифры резистентности пациентов к этим препаратам, вероятно, составляют 10-15% для АСК и 20-30% для клопидогреля. Почти все резистентные пациенты имеют менее благоприятные исходы и не подозревают об этой потенциально опасной для жизни проблеме до тех пор, пока не возникнет серьезное нежелательное явление со стороны сердца. Lovaza® может принести этим пациентам дополнительную терапевтическую пользу (25, 26). Помимо редких жалоб пациентов на отрыжку или «рыбный» привкус во рту, Lovaza® имеет благоприятный профиль токсичности. Если будет доказано, что Lovaza® оказывает клинически значимое антитромбоцитарное действие, его можно будет использовать для замены или снижения дозы более токсичных антитромбоцитарных средств.

Предлагаемый биохимический механизм антитромбоцитарного действия омега-n3 жирных кислот основан на модификации метаболизма простагландинов тромбоцитов (27-31). Клеточные мембраны в основном состоят из фосфолипидов (ФЛ). Основой PL является глицерин. Гидроксильные группы глицерина в положениях 1 и 2 связывают две молекулы жирных кислот посредством образования сложноэфирных связей (31). Третий гидроксил связывает так называемую головную группу, которой может быть холин, инозитол, этаноламин или серин. По крайней мере, в случае тромбоцитов жирная кислота в положении С-2 часто представляет собой ненасыщенную арахидоновую жирную кислоту (омега-n6 жирная кислота). При приеме внутрь Lovaza® (жирная кислота омега-n3) ненасыщенной жирной кислотой в положении С2 может быть ДГК или ЭПК. В результате этой замены возникает несколько важных отличий, включая важное влияние на функцию тромбоцитов. В рамках процесса активации тромбоцитов фосфолипаза А2 клипирует жирную кислоту в положении С-2, либо арахидоновую кислоту, либо ДГК/ЭПК (31). В случае тромбоцитов жирная кислота затем метаболизируется с помощью фермента ЦОГ-1 до тромбоксана (32-35). Когда жирной кислотой является арахидоновая кислота, синтезируется тромбоксан A2 (TxA2). TxA2 является очень мощным активатором тромбоцитов и вазоконстриктором. В случае DHA или EPA синтезируется серия 3 TxA3, слабый активатор тромбоцитов и вазоконстриктор (32-35). Продукция TxA3 лежит в основе потенциального антитромбоцитарного эффекта Lovaza®.

Вторым эффектом включения DHA в PL является недавно обнаруженное изменение структуры клеточной мембраны. В настоящее время хорошо известно, что ДГК способствует формированию «липидов» в клеточных мембранах (36-38). Эти рафты, в основном состоящие из сфингомиелина и холестерола, формируют места, где некоторые трансмембранные белки могут быть встроены в мембрану. Эти трансмембранные белки могут быть сайтами для ионных каналов или рецепторов, которые определяют важные клеточные функции и могут быть средством для активации клеток. Таким образом, способность DHA способствовать формированию рафтов может оказывать глубокое благотворное влияние на функцию тромбоцитов.

Поскольку именно Lovaza®-изменение мембраны тромбоцитов приводит к его клиническому эффекту, будут проведены анализы для определения того, как липидный состав мембраны тромбоцитов изменяется после приема Lovaza®. Идея этих экспериментов довольно проста. Стандартный хорошо зарекомендовавший себя метод 1H ЯМР будет использоваться для обнаружения изменений липидного состава мембраны тромбоцитов в зависимости от дозы Lovaza® (39-41). Из этих экспериментов мы сможем доказать, что DHA или EPA из Lovaza® фактически непосредственно включаются в мембрану тромбоцитов.