血小板の活性化に対するロバザの効果 (LEAP)

心血管疾患は、依然として北米の主な死因です (1)。 血管壁のプラーク破裂によって引き起こされる無制御の血小板活性化、接着および凝集は、多くの状況で急性血管閉塞の原因であると考えられています (2-5)。 多くの血小板阻害薬が利用可能ですが、現在利用可能なすべての薬は望ましくない毒性プロファイルを持っています (6-8)。 したがって、毒性の低減と血栓性疾患患者の改善された管理は、満たされていない医学的ニーズのままです。

血小板の活性化は、急性冠症候群、脳卒中、およびその他の血栓性疾患の病因において極めて重要な役割を果たします。 アテローム性プラークの破裂は、損傷した血管表面を流れる血液のせん断力を変化させ、コラーゲンや他の血栓形成因子を露出させます (9-11)。 最初の止血イベントとして、血小板が活性化され、損傷した表面を覆います。 血小板の活性化に続いて、アデノシン二リン酸 (ADP) やトロンボキサン A2 (TxA2) などの高活性物質が血小板から放出され、血小板のさらなる凝集を促進し、損傷部位に動員します (12)。 アテローム性動脈硬化症でよくあるように、このプロセスが衰えることなく進行すると、血管が閉塞し、梗塞が続く可能性があります。

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ) は、90% のオメガ-3-酸エチルエステル (46% のエイコサペンタエン酸 -EPA- および 38% のドコソヘキサエン酸 -DHA-) を含む市販の製剤であり、強力な血小板活性化因子であるトロンボキサン A2 の代わりに、貧弱な血小板活性化因子であるトロンボキサン A3 (TxA3) の合成を促進することにより、成長中の血栓への追加の血小板の動員を変更する能力。 アスピリンやクロピドグレルなどの血小板機能を阻害するために使用される薬剤は、常に有効であるとは限りません (13-16)。 残念ながら、一部の患者はこれらの治療法に反応しません (17-24)。 これらの薬剤に対する患者の耐性の現実的な数値は、おそらく ASA で 10 ～ 15%、クロピドグレルで 20 ～ 30% です。 ほぼすべての抵抗性患者の転帰はあまり好ましくなく、重篤な心臓の有害事象が発生するまで、生命を脅かす可能性のあるこの問題に気づきません。 Lovaza® は、これらの患者にさらなる治療効果をもたらす可能性があります (25,26)。 おくびや口の中の「生臭い」味を訴える時折の患者を超えて、Lovaza® は良性の毒性プロファイルを持っています。 Lovaza® が臨床的に関連する抗血小板効果を示すことができれば、より毒性の高い抗血小板薬に取って代わるか、用量を減らすために使用できる可能性があります。

オメガ n3 脂肪酸の抗血小板効果について提案されている生化学的メカニズムは、血小板のプロスタグランジン代謝の変化に基づいています (27-31)。 細胞膜は主にリン脂質 (PL) で構成されています。 PLの骨格はグリセロールです。 1 位と 2 位のグリセロールヒドロキシル基は、エステル結合の形成を通じて 2 つの脂肪酸分子を結合します (31)。 3 番目のヒドロキシルは、コリン、イノシトール、エタノールアミン、またはセリンである、いわゆる頭部基に結合します。 少なくとも血小板の場合、C-2 位の脂肪酸はしばしば不飽和アラキドン脂肪酸 (オメガ n6 脂肪酸) です。 Lovaza® が摂取されると (オメガ n3 脂肪酸)、C2 位の不飽和脂肪酸は DHA または EPA になります。 血小板機能への重要な影響を含むいくつかの重要な違いは、この置換から生じます。 血小板活性化プロセスの一部として、ホスホリパーゼ A2 は、アラキドン酸または DHA/EPA のいずれかの C-2 位置で脂肪酸を切断します (31)。 血小板の場合、脂肪酸は COX-1 と呼ばれる酵素を介してトロンボキサンに代謝されます (32-35)。 脂肪酸がアラキドン酸の場合、トロンボキサンA2が合成される（TxA2）。 TxA2 は、非常に強力な血小板活性化剤および血管収縮剤です。 DHA または EPA の場合、シリーズ 3 の TxA3 が合成され、貧弱な血小板活性化因子および血管収縮因子です (32-35)。 TxA3 の産生は、Lovaza® の潜在的な抗血小板効果の根底にあります。

PL に含まれる DHA の 2 つ目の効果は、細胞膜構造に新たに発見された変化です。 現在、DHA が細胞膜で「脂質ラフト」の形成を促進することが十分に確立されています (36-38)。 主にスフィンゴミエリンとコレステロールで構成されるこれらのラフトは、いくつかの膜貫通タンパク質を膜に挿入できる部位を形成します。 これらの膜貫通タンパク質は、重要な細胞機能を定義し、細胞を活性化する手段となり得るイオンチャネルまたは受容体の部位である可能性があります。 したがって、ラフト形成を促進する DHA の能力は、血小板機能に大きな有益な効果をもたらす可能性があります。

その臨床的利益につながるのは、Lovaza®による血小板膜の変化であるため、Lovaza®の摂取後に血小板膜の脂質組成がどのように変化するかを決定するためのアッセイが実施されます。 これらの実験の概念はかなり単純です。 標準的な十分に確立された 1 H NMR 法を使用して、Lovaza® 投与量の関数として血小板膜の脂質組成の変化を検出します (39-41)。 これらの実験から、Lovaza® の DHA または EPA が実際に血小板膜に直接取り込まれていることを証明できます。