Lovazan vaikutus verihiutaleiden aktivaatioon (LEAP)

Sydän- ja verisuonisairaudet ovat edelleen johtava kuolinsyy Pohjois-Amerikassa (1). Verisuonen seinämän plakin repeämän käynnistämän hallitsemattoman verihiutaleiden aktivoitumisen, adheesion ja aggregaation uskotaan olevan vastuussa akuutista verisuonten tukkeutumisesta monissa tilanteissa (2-5). Vaikka saatavilla on monia verihiutaleita estäviä lääkkeitä, kaikilla tällä hetkellä saatavilla olevilla lääkkeillä on ei-toivottuja toksisuusprofiileja (6-8). Siten toksisuuden vähentäminen ja tromboottisia sairauksia sairastavien potilaiden hoidon parantaminen on edelleen tyydyttämätön lääketieteellinen tarve.

Verihiutaleiden aktivaatiolla on keskeinen rooli akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien, aivohalvausten ja muiden trombofiilisten sairauksien patogeneesissä. Ateromatoottisen plakin repeämä muuttaa vaurioituneen suonen pinnan yli virtaavan veren leikkausvoimia ja paljastaa myös kollageenin sekä muita protromboottisia tekijöitä (9-11). Ensimmäisenä hemostaattisena tapahtumana verihiutaleet aktivoituvat ja peittävät vaurioituneen pinnan. Verihiutaleiden aktivoitumisen jälkeen verihiutaleista vapautuu erittäin aktiivisia aineita, kuten adenosiinidifosfaattia (ADP) ja tromboksaani A2:ta (TxA2), mikä edistää ja värvää verihiutaleiden aggregaatiota vauriokohtaan (12). Jos tämä prosessi etenee tasaisesti, kuten usein tapahtuu ateroskleroottisissa sairauksissa, suoni tukkeutuu ja sitä voi seurata infarkti.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), kaupallisesti saatavilla oleva formulaatio, joka sisältää 90 % omega-3-happoetyyliestereitä (46 % eikosapentaeenihappoa -EPA- ja 38 % dokosoheksaeenihappoa -DHA-), on potentiaalinen kyky muokata lisäverihiutaleiden kerääntymistä kasvavaan trombiin edistämällä tromboksaani A3:n (TxA3), huonon verihiutaleiden aktivaattorin synteesiä, tromboksaani A2:n, tehokkaan verihiutaleiden aktivaattorin, sijaan. Verihiutaleiden toimintaa estävät aineet, kuten aspiriini ja klopidogreeli, eivät aina ole tehokkaita (13-16). Valitettavasti jotkut potilaat eivät reagoi näihin hoitoihin (17-24). Realistiset luvut potilaiden resistenssistä näille lääkkeille ovat luultavasti 10-15 % ASA:lla ja 20-30 % klopidogreelilla. Lähes kaikilla resistenteillä potilailla on vähemmän suotuisat tulokset, eivätkä he ole tietoisia tästä mahdollisesti hengenvaarallisesta ongelmasta ennen kuin tapahtuu vakava sydämen haittatapahtuma. Lovaza® voi lisätä terapeuttista hyötyä näille potilaille.(25,26) Satunnaisten potilaiden lisäksi, joilla on valituksia ryppyistä tai "kalaisesta" mausta suussaan, Lovaza®:lla on hyvänlaatuinen toksisuusprofiili. Jos Lovaza®:lla voidaan osoittaa olevan kliinisesti merkityksellinen verihiutaleiden estovaikutus, sillä voi olla käyttöä myrkyllisempien verihiutaleiden vastaisten aineiden korvaamisessa tai niiden annoksen pienentämisessä.

Ehdotettu biokemiallinen mekanismi omega n3 -rasvahappojen verihiutaleiden vastaiselle vaikutukselle perustuu modifikaatioihin verihiutaleiden prostaglandiinien aineenvaihdunnassa (27-31). Solukalvot koostuvat pääasiassa fosfolipideistä (PL). PL:n selkäranka on glyseroli. Asemissa 1 ja 2 olevat glyserolihydroksyyliryhmät sitovat kaksi rasvahappomolekyyliä muodostamalla esterisidoksia (31). Kolmas hydroksyyli sitoo ns. pääryhmän, joka voi olla koliini, inositoli, etanoliamiini tai seriini. Ainakin verihiutaleiden tapauksessa C-2-asemassa oleva rasvahappo on usein tyydyttymätön arakidonirasvahappo (omega n6 -rasvahappo). Kun Lovaza® nautitaan (omega n3 -rasvahappo), tyydyttymätön rasvahappo C2-asemassa voi olla DHA tai EPA. Tästä substituutiosta johtuu useita tärkeitä eroja, mukaan lukien tärkeä vaikutus verihiutaleiden toimintaan. Osana verihiutaleiden aktivaatioprosessia fosfolipaasi A2 leikkaa rasvahapon C-2-asemasta, joko arakidonihapon tai DHA/EPA:n (31). Verihiutaleiden tapauksessa rasvahappo metaboloituu sitten COX-1-nimisen entsyymin kautta tromboksaaniksi (32-35). Kun rasvahappo on arakidonihappo, syntetisoituu tromboksaani A2 (TxA2). TxA2 on erittäin tehokas verihiutaleiden aktivaattori ja vasokonstriktori. DHA:n tai EPA:n tapauksessa syntetisoidaan sarja 3 TxA3, huono verihiutaleiden aktivaattori ja vasokonstriktori (32-35). TxA3:n tuotanto on Lovaza®:n mahdollisen verihiutaleiden vastaisen vaikutuksen taustalla.

Toinen DHA:n sisällyttämisen vaikutus PL:iin on äskettäin löydetty muutos solukalvon rakenteessa. Nyt on hyvin todettu, että DHA edistää "lipidilautan" muodostumista solukalvoissa (36-38). Nämä pääasiassa sfingomyeliinistä ja kolesterolista koostuvat lautat muodostavat kohdat, joissa joitain kalvon läpäiseviä proteiineja voidaan lisätä kalvoon. Nämä transmembraaniproteiinit voivat olla paikkoja ionikanaville tai reseptoreille, jotka määrittävät tärkeitä solutoimintoja ja voivat olla keinoja aktivoida soluja. Siten DHA:n kyvyllä edistää lauttojen muodostumista voi olla syvällinen myönteinen vaikutus verihiutaleiden toimintaan.

Koska verihiutaleiden kalvon Lovaza®-muutos johtaa sen kliiniseen hyötyyn, suoritetaan määrityksiä sen määrittämiseksi, kuinka verihiutalekalvon lipidikoostumus muuttuu Lovaza®:n nauttimisen jälkeen. Näiden kokeiden idea on melko yksinkertainen. Vakiintunutta 1H NMR-menetelmää käytetään verihiutalekalvon lipidikoostumuksen muutosten havaitsemiseen Lovaza®-annoksen funktiona (39-41). Näillä kokeilla pystymme todistamaan, että Lovaza®:n DHA tai EPA on todella sisällytetty suoraan verihiutalekalvoon