Efecto de Lovaza en la Activación de Plaquetas (LEAP)

La enfermedad cardiovascular sigue siendo una de las principales causas de muerte en América del Norte (1). Se cree que la activación plaquetaria, la adhesión y la agregación descontroladas iniciadas por la ruptura de la placa de la pared del vaso son responsables de la oclusión vascular aguda en muchas situaciones (2-5). Aunque se dispone de muchos fármacos inhibidores plaquetarios, todos los fármacos disponibles en la actualidad tienen perfiles de toxicidad indeseables (6-8). Por lo tanto, la reducción de la toxicidad y el manejo mejorado de pacientes con enfermedades trombóticas sigue siendo una necesidad médica no satisfecha.

La activación plaquetaria juega un papel fundamental en la patogenia de los síndromes coronarios agudos, accidentes cerebrovasculares y otras enfermedades trombofílicas. La ruptura de la placa ateromatosa cambia las fuerzas de cizallamiento de la sangre que fluye sobre la superficie del vaso lesionado y también expone el colágeno y otros factores protrombóticos (9-11). Como evento hemostático inicial, las plaquetas se activan y cubren la superficie lesionada. Después de la activación plaquetaria, las plaquetas liberan sustancias altamente activas como el difosfato de adenosina (ADP) y el tromboxano A2 (TxA2) para promover y reclutar una mayor agregación de plaquetas en el sitio de la lesión (12). Si este proceso continúa sin cesar, como ocurre a menudo en las enfermedades ateroscleróticas, el vaso se ocluye y puede producirse un infarto.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), una formulación comercialmente disponible que contiene 90 % de ésteres etílicos de ácidos omega-3 (46 % de ácido eicosapentaenoico -EPA- y 38 % de ácido docosohexaenoico -DHA-), tiene el potencial capacidad de modificar el reclutamiento de plaquetas adicionales al trombo en crecimiento al promover la síntesis de tromboxano A3 (TxA3), un activador plaquetario deficiente, en lugar de tromboxano A2, un activador plaquetario potente. Los agentes utilizados para inhibir la función plaquetaria, como la aspirina y el clopidogrel, no siempre son efectivos (13-16). Desafortunadamente, algunos pacientes no responden a estos tratamientos (17-24). Las cifras realistas de resistencia de los pacientes a estos fármacos son probablemente del 10 al 15 % para el AAS y del 20 al 30 % para el clopidogrel. Casi todos los pacientes resistentes tienen resultados menos favorables y no son conscientes de este problema potencialmente mortal hasta que ocurre un evento cardíaco adverso grave. Lovaza® puede agregar beneficios terapéuticos adicionales para estos pacientes.(25,26) Más allá del paciente ocasional con quejas de eructos o sabor a "pescado" en la boca, Lovaza® tiene un perfil de toxicidad benigno. Si se puede demostrar que Lovaza® tiene un efecto antiplaquetario clínicamente relevante, puede ser útil para reemplazar o reducir la dosis de agentes antiplaquetarios más tóxicos.

El mecanismo bioquímico propuesto para el efecto antiplaquetario de los ácidos grasos omega n3 se basa en modificaciones en el metabolismo de las prostaglandinas plaquetarias (27-31). Las membranas celulares están compuestas principalmente de fosfolípidos (PL). La columna vertebral de los PL es el glicerol. Los grupos hidroxilo del glicerol en las posiciones 1 y 2 se unen a dos moléculas de ácidos grasos mediante la formación de enlaces éster (31). El tercer hidroxilo se une al llamado grupo de cabeza, que puede ser colina, inositol, etanolamina o serina. Al menos en el caso de las plaquetas, el ácido graso en la posición C-2 suele ser el ácido graso araquidónico insaturado (un ácido graso omega n6). Cuando se ingiere Lovaza® (un ácido graso omega n3), el ácido graso insaturado en la posición C2 puede ser DHA o EPA. Varias diferencias importantes resultan de esta sustitución, incluido un efecto importante sobre la función plaquetaria. Como parte del proceso de activación plaquetaria, la fosfolipasa A2 sujeta el ácido graso en la posición C-2, ya sea ácido araquidónico o DHA/EPA (31). En el caso de las plaquetas, el ácido graso luego se metaboliza a través de una enzima llamada COX-1 a un tromboxano (32-35). Cuando el ácido graso es ácido araquidónico, se sintetiza tromboxano A2 (TxA2). TxA2 es un activador plaquetario y vasoconstrictor muy potente. En el caso del DHA o EPA se sintetiza una serie 3 TxA3, pobre activador plaquetario y vasoconstrictor (32-35). La producción de TxA3 subyace al potencial efecto antiplaquetario de Lovaza®.

El segundo efecto de la inclusión de DHA en PL es una alteración recientemente descubierta en la estructura de la membrana celular. Ahora está bien establecido que el DHA promueve la formación de "balsas lipídicas" en las membranas celulares (36-38). Estas balsas, compuestas principalmente de esfingomielina y colesterol, forman los sitios donde algunas proteínas transmembrana pueden insertarse en la membrana. Estas proteínas transmembrana pueden ser sitios para canales iónicos o receptores que definen funciones celulares importantes y pueden ser un medio para activar células. Por lo tanto, la capacidad del DHA para promover la formación de balsas puede tener un profundo efecto beneficioso sobre la función plaquetaria.

Dado que es la alteración de Lovaza® de la membrana plaquetaria lo que conduce a su beneficio clínico, se llevarán a cabo ensayos para determinar cómo cambia la composición lipídica de la membrana plaquetaria después de la ingestión de Lovaza®. El concepto de estos experimentos es bastante simple. Se utilizará un método de RMN 1H estándar bien establecido para detectar cambios en la composición lipídica de la membrana plaquetaria en función de la dosis de Lovaza® (39-41). A partir de estos experimentos, podremos demostrar que el DHA o EPA de Lovaza® se incorpora directamente a la membrana de las plaquetas.