Lovazas effekt på aktiveringen av blodplättar (LEAP)

Kardiovaskulär sjukdom är fortfarande en ledande dödsorsak i Nordamerika (1). Okontrollerad trombocytaktivering, vidhäftning och aggregation initierad av kärlväggsplackruptur tros vara ansvariga för akut vaskulär ocklusion i många situationer (2-5). Även om många trombocythämmande läkemedel finns tillgängliga, har alla för närvarande tillgängliga läkemedel oönskade toxicitetsprofiler (6-8). Således förblir minskning av toxicitet och förbättrad behandling av patienter med trombotiska sjukdomar ett otillfredsställt medicinskt behov.

Blodplättsaktivering spelar en avgörande roll i patogenesen av akuta kranskärlssyndrom, stroke och andra trombofila sjukdomar. Ateromatös plackruptur förändrar skjuvkrafterna hos blod som strömmar över den skadade kärlytan och exponerar även kollagen såväl som andra protrombotiska faktorer (9-11). Som den första hemostatiska händelsen aktiveras blodplättarna och täcker den skadade ytan. Efter trombocytaktivering frisätts högaktiva substanser som adenosindifosfat (ADP) och tromboxan A2 (TxA2) från trombocyten för att främja och rekrytera ytterligare trombocytaggregation till skadestället (12). Om denna process fortsätter i oförminskad takt, som det ofta gör vid aterosklerotiska sjukdomar, blir kärlet tilltäppt och infarkt kan följa.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), en kommersiellt tillgänglig formulering som innehåller 90 % omega-3-syraetylestrar (46 % eikosapentaensyra -EPA- och 38 % dokosohexaensyra -DHA-), har potentialen förmåga att modifiera rekryteringen av ytterligare blodplättar till den växande tromben genom att främja syntesen av tromboxan A3 (TxA3), en dålig trombocytaktivator, istället för tromboxan A2, en potent trombocytaktivator. Medel som används för att hämma trombocytfunktionen såsom aspirin och klopidogrel är inte alltid effektiva (13-16). Tyvärr svarar vissa patienter inte på dessa terapier (17-24). Realistiska siffror för patientresistens mot dessa läkemedel är troligen 10-15% för ASA och 20-30% för klopidogrel. Nästan alla resistenta patienter har mindre gynnsamma resultat och är omedvetna om detta potentiellt livshotande problem förrän en allvarlig hjärtbiverkning inträffar. Lovaza® kan tillföra ytterligare terapeutiska fördelar för dessa patienter.(25,26) Förutom en enstaka patient med klagomål på utbrott eller en "fiskig" smak i munnen, har Lovaza® en benign toxicitetsprofil. Om Lovaza® kan visa sig ha en kliniskt relevant trombocythämmande effekt, kan det ha en användning för att antingen ersätta eller minska dosen av mer toxiska trombocythämmande medel.

Den föreslagna biokemiska mekanismen för omega n3-fettsyrors anti-trombocyteffekt är baserad på modifieringar av prostaglandinmetabolismen för blodplättar (27-31). Cellulära membran består huvudsakligen av fosfolipider (PL). Ryggraden i PL är glycerol. Glycerolhydroxylgrupperna i position 1 och 2 binder två fettsyramolekyler genom bildning av esterbindningar (31). Den tredje hydroxylen binder den så kallade huvudgruppen, som kan vara kolin, inositol, etanolamin eller serin. Åtminstone när det gäller blodplättar är fettsyran i C-2-positionen ofta den omättade arakidonfettsyran (en omega n6-fettsyra). När Lovaza® intas (en omega n3-fettsyra) kan den omättade fettsyran i C2-positionen vara DHA eller EPA. Flera viktiga skillnader är resultatet av denna substitution, inklusive en viktig effekt på trombocytfunktionen. Som en del av blodplättsaktiveringsprocessen klipper fosfolipas A2 fettsyran i C-2-positionen, antingen arakidonsyra eller DHA/EPA (31). När det gäller blodplättarna metaboliseras fettsyran sedan genom ett enzym som kallas COX-1 till en tromboxan (32-35). När fettsyran är arakidonsyra syntetiseras tromboxan A2 (TxA2). TxA2 är en mycket potent trombocytaktivator och vasokonstriktor. När det gäller DHA eller EPA syntetiseras en serie 3 TxA3, en dålig trombocytaktivator och vasokonstriktor (32-35). Produktionen av TxA3 ligger till grund för Lovaza®s potentiella trombocythämmande effekt.

Den andra effekten av DHA-inkludering i PL är en nyupptäckt förändring i cellmembranstrukturen. Det är nu väl etablerat att DHA främjar "lipid-flot"-bildning i cellulära membran (36-38). Dessa flottar, huvudsakligen sammansatta av sfingomyelin och kolesterol, bildar platser där vissa transmembranproteiner kan infogas i membranet. Dessa transmembranproteiner kan vara platser för jonkanaler eller receptorer som definierar viktiga cellulära funktioner och kan vara ett sätt att aktivera celler. Således kan DHA:s förmåga att främja flottbildning ha en djupgående gynnsam effekt på blodplättsfunktionen.

Eftersom det är Lovaza®-förändringen av trombocytmembranet som leder till dess kliniska fördel, kommer analyser för att fastställa hur blodplättsmembranets lipidsammansättning förändras efter intag av Lovaza®. Konceptet med dessa experiment är ganska enkelt. En standard väletablerad 1H NMR-metod kommer att användas för att detektera förändringar i lipidsammansättningen av trombocytmembranet som en funktion av Lovaza®-dosen (39-41). Från dessa experiment kommer vi att kunna bevisa att DHA eller EPA från Lovaza® faktiskt är direkt inkorporerad i ett blodplättsmembran