Effet de Lovaza sur l'activation des plaquettes (LEAP)

Les maladies cardiovasculaires demeurent l'une des principales causes de décès en Amérique du Nord (1). On pense que l'activation, l'adhérence et l'agrégation plaquettaires incontrôlées initiées par la rupture de la plaque de la paroi vasculaire sont responsables de l'occlusion vasculaire aiguë dans de nombreuses situations (2-5). Bien que de nombreux médicaments antiplaquettaires soient disponibles, tous les médicaments actuellement disponibles ont des profils de toxicité indésirables (6-8). Ainsi, la réduction de la toxicité et l'amélioration de la prise en charge des patients atteints de maladies thrombotiques restent un besoin médical non satisfait.

L'activation plaquettaire joue un rôle central dans la pathogenèse des syndromes coronariens aigus, des accidents vasculaires cérébraux et d'autres maladies thrombophiles. La rupture de la plaque athéromateuse modifie les forces de cisaillement du sang circulant sur la surface du vaisseau lésé et expose également le collagène ainsi que d'autres facteurs prothrombotiques (9-11). Lors de l'événement hémostatique initial, les plaquettes s'activent et recouvrent la surface lésée. Suite à l'activation plaquettaire, des substances hautement actives telles que l'adénosine diphosphate (ADP) et le thromboxane A2 (TxA2) sont libérées de la plaquette pour favoriser et recruter une agrégation plaquettaire supplémentaire au site de la lésion (12). Si ce processus se poursuit sans relâche, comme c'est souvent le cas dans les maladies athéroscléreuses, le vaisseau devient occlus et un infarctus peut s'ensuivre.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), une formulation disponible dans le commerce qui contient 90 % d'esters éthyliques d'acides oméga-3 (46 % d'acide eicosapentaénoïque -EPA- et 38 % d'acide docosohexaénoïque -DHA-), a le potentiel capacité à modifier le recrutement de plaquettes supplémentaires dans le thrombus en croissance en favorisant la synthèse du thromboxane A3 (TxA3), un mauvais activateur plaquettaire, au lieu du thromboxane A2, un puissant activateur plaquettaire. Les agents utilisés pour inhiber la fonction plaquettaire tels que l'aspirine et le clopidogrel ne sont pas toujours efficaces (13-16). Malheureusement, certains patients ne répondent pas à ces thérapeutiques (17-24). Les chiffres réalistes pour la résistance des patients à ces médicaments sont probablement de 10 à 15 % pour l'AAS et de 20 à 30 % pour le clopidogrel. Presque tous les patients résistants ont des résultats moins favorables et ne sont pas conscients de ce problème potentiellement mortel jusqu'à ce qu'un événement indésirable cardiaque grave se produise. Lovaza® peut apporter un bénéfice thérapeutique supplémentaire à ces patients.(25,26) Au-delà des patients occasionnels se plaignant d'éructations ou d'un goût "de poisson" dans la bouche, Lovaza® a un profil de toxicité bénigne. S'il peut être démontré que Lovaza® a un effet antiplaquettaire cliniquement pertinent, il peut être utilisé pour remplacer ou réduire la dose d'agents antiplaquettaires plus toxiques.

Le mécanisme biochimique proposé pour l'effet antiplaquettaire des acides gras oméga n3 est basé sur des modifications du métabolisme des prostaglandines plaquettaires (27-31). Les membranes cellulaires sont principalement composées de phospholipides (PL). L'épine dorsale des PL est le glycérol. Les groupes hydroxyle du glycérol en position 1 et 2 lient deux molécules d'acide gras par formation de liaisons ester (31). Le troisième hydroxyle lie le groupe dit de tête, qui peut être la choline, l'inositol, l'éthanolamine ou la sérine. Au moins dans le cas des plaquettes, l'acide gras en position C-2 est souvent l'acide gras arachidonique insaturé (un acide gras oméga n6). Lorsque Lovaza® est ingéré (un acide gras oméga n3), l'acide gras insaturé en position C2 peut être du DHA ou de l'EPA. Plusieurs différences importantes résultent de cette substitution dont un effet important sur la fonction plaquettaire. Dans le cadre du processus d'activation plaquettaire, la phospholipase A2 coupe l'acide gras en position C-2, soit l'acide arachidonique, soit le DHA/EPA (31). Dans le cas des plaquettes, l'acide gras est ensuite métabolisé par une enzyme appelée COX-1 en un thromboxane (32-35). Lorsque l'acide gras est l'acide arachidonique, le thromboxane A2 est synthétisé (TxA2). Le TxA2 est un activateur plaquettaire et vasoconstricteur très puissant. Dans le cas du DHA ou de l'EPA, un TxA3 de série 3 est synthétisé, piètre activateur plaquettaire et vasoconstricteur (32-35). La production de TxA3 sous-tend l'effet antiplaquettaire potentiel de Lovaza®.

Le deuxième effet de l'inclusion de DHA dans les PL est une altération récemment découverte dans la structure de la membrane cellulaire. Il est maintenant bien établi que le DHA favorise la formation de "radeaux lipidiques" dans les membranes cellulaires (36-38). Ces radeaux, principalement composés de sphingomyéline et de cholestérol, forment les sites où certaines protéines transmembranaires peuvent être insérées dans la membrane. Ces protéines transmembranaires peuvent être des sites pour des canaux ioniques ou des récepteurs qui définissent des fonctions cellulaires importantes et peuvent être un moyen d'activer les cellules. Ainsi, la capacité du DHA à favoriser la formation de radeaux peut avoir un effet bénéfique profond sur la fonction plaquettaire.

Étant donné que c'est l'altération de la membrane plaquettaire par Lovaza® qui conduit à son bénéfice clinique, des tests pour déterminer comment la composition lipidique de la membrane plaquettaire change après l'ingestion de Lovaza® seront effectués. Le concept de ces expériences est assez simple. Une méthode RMN 1H standard bien établie sera utilisée pour détecter les changements dans la composition lipidique de la membrane plaquettaire en fonction de la dose de Lovaza® (39-41). A partir de ces expériences nous pourrons prouver que le DHA ou l'EPA de Lovaza® est en fait directement incorporé dans une membrane plaquettaire