Wpływ Lovazy na aktywację płytek krwi (LEAP)

Choroby sercowo-naczyniowe pozostają główną przyczyną zgonów w Ameryce Północnej (1). Uważa się, że niekontrolowana aktywacja, adhezja i agregacja płytek krwi zapoczątkowana przez pęknięcie blaszki miażdżycowej jest odpowiedzialna za ostrą niedrożność naczyń w wielu sytuacjach (2-5). Chociaż dostępnych jest wiele leków hamujących płytki krwi, wszystkie obecnie dostępne leki mają niepożądane profile toksyczności (6-8). Zatem zmniejszenie toksyczności i lepsze leczenie pacjentów z chorobami zakrzepowymi pozostaje niezaspokojoną potrzebą medyczną.

Aktywacja płytek odgrywa kluczową rolę w patogenezie ostrych zespołów wieńcowych, udarów i innych chorób zakrzepowych. Pęknięcie blaszki miażdżycowej zmienia siły ścinające krwi przepływającej po powierzchni uszkodzonego naczynia, a także odsłania kolagen i inne czynniki prozakrzepowe (9-11). Jako początkowe zdarzenie hemostatyczne, płytki krwi zostają aktywowane i pokrywają uszkodzoną powierzchnię. Po aktywacji płytek krwi substancje o wysokiej aktywności, takie jak difosforan adenozyny (ADP) i tromboksan A2 (TxA2), są uwalniane z płytek krwi w celu pobudzenia i rekrutacji dalszej agregacji płytek krwi w miejscu urazu (12). Jeżeli proces ten przebiega nieprzerwanie, jak to często bywa w chorobach miażdżycowych, naczynie ulega okluzji i może dojść do zawału.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), dostępny na rynku preparat zawierający 90% estrów etylowych kwasów omega-3 (46% kwasu eikozapentaenowego -EPA- i 38% kwasu dokozoheksaenowego -DHA-), ma potencjał zdolność do modyfikowania rekrutacji dodatkowych płytek krwi do rosnącego skrzepliny poprzez promowanie syntezy tromboksanu A3 (TxA3), słabego aktywatora płytek, zamiast tromboksanu A2, silnego aktywatora płytek. Środki stosowane do hamowania czynności płytek krwi, takie jak aspiryna i klopidogrel, nie zawsze są skuteczne (13-16). Niestety, niektórzy pacjenci nie reagują na te terapie (17-24). Realistyczne liczby dotyczące oporności pacjentów na te leki wynoszą prawdopodobnie 10-15% w przypadku ASA i 20-30% w przypadku klopidogrelu. Prawie wszyscy oporni pacjenci mają mniej korzystne rokowania i nie są świadomi tego potencjalnie zagrażającego życiu problemu, dopóki nie wystąpią ciężkie sercowe zdarzenia niepożądane. Lovaza® może przynieść dodatkowe korzyści terapeutyczne tym pacjentom.(25,26) Poza okazjonalnymi pacjentami narzekającymi na odbijanie się lub „rybi” posmak w ustach, Lovaza® ma łagodny profil toksyczności. Jeśli okaże się, że Lovaza® ma klinicznie istotne działanie przeciwpłytkowe, może być przydatne do zastąpienia lub zmniejszenia dawki bardziej toksycznych leków przeciwpłytkowych.

Proponowany biochemiczny mechanizm przeciwpłytkowego działania kwasów tłuszczowych omega n3 opiera się na modyfikacjach metabolizmu prostaglandyn płytek krwi (27-31). Błony komórkowe składają się głównie z fosfolipidów (PL). Podstawą PL jest glicerol. Grupy hydroksylowe glicerolu w pozycji 1 i 2 wiążą dwie cząsteczki kwasu tłuszczowego poprzez tworzenie wiązań estrowych (31). Trzecia grupa hydroksylowa wiąże tzw. grupę czołową, którą może być cholina, inozytol, etanoloamina lub seryna. Przynajmniej w przypadku płytek krwi kwas tłuszczowy w pozycji C-2 jest często nienasyconym arachidonowym kwasem tłuszczowym (kwas tłuszczowy omega n6). Po spożyciu Lovaza® (kwas tłuszczowy omega n3), nienasyconym kwasem tłuszczowym w pozycji C2 może być DHA lub EPA. Z tej zamiany wynika kilka ważnych różnic, w tym ważny wpływ na czynność płytek krwi. W ramach procesu aktywacji płytek krwi fosfolipaza A2 przycina kwas tłuszczowy w pozycji C-2, albo kwas arachidonowy, albo DHA/EPA (31). W przypadku płytek krwi kwas tłuszczowy jest następnie metabolizowany przez enzym o nazwie COX-1 do tromboksanu (32-35). Gdy kwasem tłuszczowym jest kwas arachidonowy, syntetyzowany jest tromboksan A2 (TxA2). TxA2 jest bardzo silnym aktywatorem płytek krwi i środkiem zwężającym naczynia krwionośne. W przypadku DHA lub EPA syntetyzuje się serię 3 TxA3, słaby aktywator płytek krwi i środek zwężający naczynia krwionośne (32-35). Wytwarzanie TxA3 leży u podstaw potencjalnego działania przeciwpłytkowego Lovaza®.

Drugim efektem włączenia DHA do PL jest nowo odkryta zmiana w strukturze błony komórkowej. Obecnie dobrze wiadomo, że DHA promuje tworzenie „tratwy lipidowej” w błonach komórkowych (36-38). Te tratwy, złożone głównie ze sfingomieliny i cholesterolu, tworzą miejsca, w których niektóre białka transbłonowe mogą zostać wstawione do błony. Te białka transbłonowe mogą być miejscami dla kanałów jonowych lub receptorów, które definiują ważne funkcje komórkowe i mogą być środkiem do aktywacji komórek. Zatem zdolność DHA do promowania tworzenia tratw może mieć głęboki korzystny wpływ na czynność płytek krwi.

Ponieważ to zmiana błony płytek krwi przez Lovaza® prowadzi do korzyści klinicznych, przeprowadzone zostaną testy mające na celu określenie, jak zmienia się skład lipidów błony płytek krwi po spożyciu Lovaza®. Koncepcja tych eksperymentów jest dość prosta. Do wykrycia zmian w składzie lipidów błony płytek krwi w funkcji dawki Lovaza® (39-41) zostanie zastosowana standardowa dobrze ustalona metoda 1H NMR. Dzięki tym eksperymentom będziemy w stanie udowodnić, że DHA lub EPA z Lovaza® jest rzeczywiście bezpośrednio wbudowywany w błonę płytek krwi