SUTENT (SUNITINIB, SU11248) hos pasienter med tilbakevendende eller progressiv glioblastoma multiforme (SURGE01-07)

Bakgrunn Glioblastoma multiforme (GBM) er den vanligste og mest aggressive primære hjernesvulsten hos voksne og viser en forekomst på 5/100.000 innbyggere per år1. I Østerrike blir cirka 350 pasienter diagnostisert med malignt gliom årlig. Fremskritt innen kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi har bare en liten innvirkning på det naturlige forløpet til disse vanskelig behandlelige svulstene. Gjennomsnittlig overlevelsestid for voksne pasienter med GBM er kun 9-15 måneder fra diagnosetidspunktet1,2. Dermed er det et presserende behov for mer effektive terapeutiske tilnærminger basert på en bedre molekylær forståelse av tumorprogresjon og tumorneovaskularisering.

Molecular Neurooncology har begynt å belyse kompleksiteten til den transformerte fenotypen av GBM med mål om å identifisere viktige molekylære endringer i tumorcellen som kan være mottagelig for målrettede terapier3.

Belysningen av signalveier for vekstfaktorreseptorer som er ansvarlige for den ondartede fenotypen, blir nå oversatt til molekylære terapier. For tiden ser målrettede terapier med små molekylhemmere rettet mot reseptortyrosinkinaser (RTK) eller nedstrøms signalveier ut til å være de mest lovende terapeutiske tilnærmingene ved å direkte påvirke onkogenetisk endrede signalveier4. Imatinib Mesylate (STI571, Gleevec) er en potent hemmer av Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms og c-KIT tyrosinkinaser. Dens evne til å hemme PDGFR-signalering antydet terapeutisk potensial i ondartede gliomer, men enkeltmiddel imatinib viste bare minimal terapeutisk aktivitet5. Erlotinib (OSI-774, Tarceva) og Gefitinib (ZD1839, Iressa) er potente hemmere av Epidermal-Growth-Factor-Receptor (EGFR). Imidlertid har begge hemmere også vist bare begrenset aktivitet i GBM med responsrater på 10 til 15 % og ingen signifikant forlengelse av overlevelse6. Tipifarnib (R115777, Zarnestra) er en potent og selektiv hemmer av farnesyl-transferase og påvirker Ras onkogen-banen. Overekspresjon av Ras er implisert i patogenesen av ondartede gliomer, men også amplifiserte reseptorer som EGFR, PDGFR og VEGFR kan føre til nedstrøms aktivering. Kliniske studier med hemming av Ras-signalveien viste også bare begrensede biologiske effekter hos GBM-pasienter7.

3.2. Begrunnelse for SUTENT-behandling av GBM-pasienter Årsaken til den begrensede aktiviteten til selektive målrettede enkeltmidler, men også kjemoterapeutiske behandlinger, hos GBM-pasienter er heterogeniteten og redundansen til de molekylære banene i gliomceller8. Derfor ser en multi-målrettet terapitilnærming, hemming av flere molekylære signalveier involvert i tumorprogresjon og tumor neovaskularisering ut til å være en mer lovende behandlingsstrategi.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) er en potent multi-target hemmer av VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET og CSF-1R. Dette legemidlet har vist god løselighet, biotilgjengelighet og proteinbindende egenskaper9 og var svært effektivt ved metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom (MRCC)10-12 og gastrointestinal stromal tumor (GIST)13,14.

Aggressiviteten til GBM gjenspeiles av en diffus lokal infiltrasjon i hjerneparenkymet og en høy tumorvaskularisering15,16. Nevropatologiske kjennetegn ved GBM er pseudopalisader og mikrovaskulær hyperplasi. Pseudopalisader er preget av en opphopning av hypoksiske tumorceller rundt en sentral nekrose (fig. 3A), som følge av økte metabolske krav til tumorceller eller vaskulær okklusjon. Slike tumorceller uttrykker høye nivåer av hypoksi-induserbare regulatorer av angiogenese, inkludert den hypoksi-induserbare faktoren (HIF)-a. HIF-α akkumuleres i tumorcellen og binder seg til sin konstitutivt tilstedeværende partner HIF-β. HIF-komplekset fører til transkripsjon av hypoksi-induserte gener, slik som VEGF og PDGF17. Disse vekstfaktorene skilles ut i det ekstracellulære rommet av tumorceller og binder seg til dets høyaffinitetsreseptorer lokalisert på

1. tumorceller (autokrin virkning), som fører til tumorcelleproliferasjon og overlevelse, men også stimulering av HIF-α-proteinsyntesen og
2. endotelceller, vaskulære glatte muskelceller og pericytter (parakrin virkning), som fører til tumorrelatert neoangiogenese18-21.

Derfor kan VEGF indusere mikrovaskulær hyperplasi (fig. 1B), en typisk form for neoangiogenese umiddelbart relatert til pseudopaliserende celler16,22. Siden nekrose og hypoksi er lokalisert i GBMs kjerne, skjer den mest biologisk relevante hypoksi-induserte neovaskulariseringen videre perifert, noe som favoriserer diffus infiltrasjon av individuelle gliomceller og tillater perifer GBM-ekspansjon.

Sammendrag av molekylære og kliniske begrunnelser for SUTENT-behandling av GBM-pasienter

• Målmolekylene til SUTENT (dvs. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) er sterkt uttrykt i GBM-vev og har en avgjørende rolle i tumorprogresjon og tumorneovaskularisering
• Den vaskulære tettheten i GBM er blant den høyeste av all human neoplasma
• Kliniske studier med SUTENT viste en radiologisk respons og en betydelig forbedring i progresjonsfri overlevelse på grunn av SUTENT-behandling i MRCC og Imatinib-resistent GIST
• I kliniske studier med SUTENT var forekomsten og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser og laboratorieavvik relativt lav (MRCC- og GIST-pasienter)