SUTENT (SUNITINIB, SU11248) u pacjentów z nawracającym lub postępującym glejakiem wielopostaciowym (SURGE01-07)

Wstęp Glejak wielopostaciowy (GBM) jest najczęstszym i najbardziej agresywnym pierwotnym nowotworem mózgu u dorosłych, a jego częstość występowania wynosi 5/100 000 mieszkańców rocznie1. W Austrii co roku diagnozuje się glejaka złośliwego u około 350 pacjentów. Postępy w chirurgii, radioterapii i chemioterapii mają niewielki wpływ na naturalny przebieg tych trudnych do leczenia guzów. Średni czas przeżycia dorosłych pacjentów z GBM wynosi zaledwie 9-15 miesięcy od momentu rozpoznania1,2. Istnieje zatem pilna potrzeba bardziej skutecznych podejść terapeutycznych opartych na lepszym molekularnym zrozumieniu progresji nowotworu i neowaskularyzacji nowotworu.

Neuroonkologia molekularna zaczęła wyjaśniać złożoność przekształconego fenotypu GBM w celu zidentyfikowania ważnych zmian molekularnych w komórce nowotworowej, które mogą nadawać się do terapii celowanych3.

Wyjaśnienie szlaków sygnałowych receptora czynnika wzrostu odpowiedzialnych za złośliwy fenotyp jest obecnie przekładane na terapie molekularne. Obecnie terapie celowane za pomocą drobnocząsteczkowych inhibitorów skierowanych przeciwko receptorom kinaz tyrozynowych (RTK) lub dalszym szlakom sygnałowym wydają się być najbardziej obiecującymi podejściami terapeutycznymi poprzez bezpośredni wpływ na onkogenetycznie zmienione szlaki sygnałowe4. Imatinib Mesylate (STI571, Gleevec) jest silnym inhibitorem kinaz tyrozynowych Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms i c-KIT. Jego zdolność do hamowania sygnalizacji PDGFR sugerowała potencjał terapeutyczny w glejakach złośliwych, ale imatynib w monoterapii wykazywał jedynie minimalną aktywność terapeutyczną5. Erlotynib (OSI-774, Tarceva) i gefitynib (ZD1839, Iressa) są silnymi inhibitorami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Jednak oba inhibitory wykazały również jedynie ograniczoną aktywność w GBM z odsetkiem odpowiedzi od 10 do 15% i bez znaczącego wydłużenia przeżycia6. Tipifarnib (R115777, Zarnestra) jest silnym i selektywnym inhibitorem transferazy farnezylu i wpływa na szlak onkogenu Ras. Nadekspresja Ras jest zaangażowana w patogenezę złośliwych glejaków, ale także amplifikowane receptory, takie jak EGFR, PDGFR i VEGFR, mogą prowadzić do jego dalszej aktywacji. Badania kliniczne z hamowaniem szlaku sygnałowego Ras również wykazały jedynie ograniczone efekty biologiczne u pacjentów z GBM7.

3.2. Uzasadnienie dla leczenia SUTENT pacjentów z GBM Przyczyną ograniczonej aktywności selektywnie ukierunkowanych pojedynczych środków, ale także terapii chemioterapeutycznych u pacjentów z GBM jest heterogeniczność i redundancja szlaków molekularnych w komórkach glejaka8. Dlatego podejście do terapii wielokierunkowej, hamujące wiele molekularnych szlaków sygnałowych zaangażowanych w progresję guza i neowaskularyzację guza, wydaje się być bardziej obiecującą strategią leczenia.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) jest silnym wielokierunkowym inhibitorem VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET i CSF-1R. Lek ten wykazał dobrą rozpuszczalność, biodostępność i właściwości wiązania białek9 i był wysoce skuteczny w przerzutowym raku jasnokomórkowym nerki (MRCC)10-12 i nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)13,14.

Agresywność GBM odzwierciedla rozlany miejscowy naciek do miąższu mózgu i duże unaczynienie guza15,16. Neuropatologicznymi cechami charakterystycznymi GBM są pseudopalisady i rozrost mikronaczyniowy. Pseudopalisady charakteryzują się nagromadzeniem niedotlenionych komórek nowotworowych wokół centralnej martwicy (ryc. 3A), wynikającej ze zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego komórek nowotworowych lub niedrożności naczyń. Takie komórki nowotworowe wykazują ekspresję na wysokim poziomie regulatorów angiogenezy indukowanych hipoksją, w tym czynnika indukowanego hipoksją (HIF)-α. HIF-α gromadzi się w komórce nowotworowej i wiąże się z konstytutywnie obecnym partnerem HIF-β. Kompleks HIF prowadzi do transkrypcji genów indukowanych niedotlenieniem, takich jak VEGF i PDGF17. Te czynniki wzrostu są wydzielane do przestrzeni pozakomórkowej przez komórki nowotworowe i wiążą się z ich receptorami o wysokim powinowactwie zlokalizowanymi na

1. komórek nowotworowych (działanie autokrynne), prowadzące do proliferacji i przeżycia komórek nowotworowych, ale także stymulacja syntezy białka HIF-α i
2. komórek śródbłonka, komórek mięśni gładkich naczyń i perycytów (działanie parakrynne), prowadząc do związanej z nowotworem neoangiogenezy18-21.

Dlatego VEGF może indukować hiperplazję mikrokrążenia (ryc. 1B), typową postać neoangiogenezy bezpośrednio związaną z komórkami pseudopalisującymi16,22. Ponieważ martwica i niedotlenienie są zlokalizowane w rdzeniu GBM, najbardziej biologicznie istotna neowaskularyzacja wywołana niedotlenieniem zachodzi dalej obwodowo, sprzyjając rozproszonej infiltracji przez poszczególne komórki glejaka i umożliwia obwodową ekspansję GBM.

Podsumowanie molekularnych i klinicznych uzasadnień leczenia SUTENT pacjentów z GBM

• Cząsteczki docelowe preparatu SUTENT (tj. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) ulegają silnej ekspresji w tkance GBM i odgrywają kluczową rolę w progresji guza i neowaskularyzacji guza
• Gęstość naczyń w GBM należy do najwyższych spośród wszystkich ludzkich nowotworów
• Badania kliniczne z użyciem SUTENT wykazały odpowiedź radiologiczną i znaczącą poprawę przeżycia wolnego od progresji dzięki leczeniu SUTENT w MRCC i GIST opornym na imatynib
• W badaniach klinicznych z użyciem preparatu SUTENT częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych oraz nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych były stosunkowo niskie (pacjenci z MRCC i GIST)