SUTENT (SUNITINIB, SU11248) bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Glioblastoma multiforme (SURGE01-07)

Hintergrund Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen und weist eine Inzidenz von 5/100.000 auf Einwohner pro Jahr1. In Österreich erkranken jährlich etwa 350 Patienten an bösartigem Gliom. Fortschritte in Chirurgie, Strahlen- und Chemotherapie haben nur geringen Einfluss auf den natürlichen Verlauf dieser kaum behandelbaren Tumore. Die mittlere Überlebenszeit erwachsener Patienten mit GBM beträgt nur 9-15 Monate ab dem Zeitpunkt der Diagnose1,2. Daher besteht ein dringender Bedarf an effektiveren therapeutischen Ansätzen, die auf einem besseren molekularen Verständnis der Tumorprogression und Tumorneovaskularisation basieren.

Die molekulare Neuroonkologie hat damit begonnen, die Komplexität des transformierten Phänotyps von GBM aufzuklären, mit dem Ziel, wichtige molekulare Veränderungen in der Tumorzelle zu identifizieren, die für gezielte Therapien zugänglich sein könnten3.

Die Aufklärung der für den malignen Phänotyp verantwortlichen Wachstumsfaktorrezeptor-Signalwege wird nun in molekulare Therapien übersetzt. Gegenwärtig scheinen zielgerichtete Therapien mit niedermolekularen Inhibitoren, die gegen Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) oder nachgeschaltete Signalwege gerichtet sind, die vielversprechendsten Therapieansätze zu sein, indem onkogenetisch veränderte Signalwege direkt beeinflusst werden4. Imatinib Mesylate (STI571, Gleevec) ist ein starker Inhibitor der Tyrosinkinasen Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms und c-KIT. Seine Fähigkeit, die PDGFR-Signalgebung zu hemmen, deutete auf ein therapeutisches Potenzial bei malignen Gliomen hin, aber Imatinib als Monotherapie zeigte nur minimale therapeutische Aktivität5. Erlotinib (OSI-774, Tarceva) und Gefitinib (ZD1839, Iressa) sind potente Inhibitoren des Epidermal-Growth-Factor-Rezeptors (EGFR). Beide Inhibitoren haben jedoch auch bei GBMs nur eine begrenzte Aktivität mit Ansprechraten von 10 bis 15 % und keine signifikante Verlängerung des Überlebens gezeigt6. Tipifarnib (R115777, Zarnestra) ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Farnesyl-Transferase und beeinflusst den Ras-Onkogen-Weg. Die Überexpression von Ras ist an der Pathogenese von malignen Gliomen beteiligt, aber auch amplifizierte Rezeptoren wie EGFR, PDGFR und VEGFR können zu dessen nachgeschalteter Aktivierung führen. Klinische Studien mit Hemmung des Ras-Signalwegs zeigten ebenfalls nur begrenzte biologische Wirkungen bei GBM-Patienten7.

3.2. Gründe für die SUTENT-Behandlung von GBM-Patienten Der Grund für die begrenzte Aktivität selektiver zielgerichteter Einzelwirkstoffe, aber auch chemotherapeutischer Behandlungen bei GBM-Patienten ist die Heterogenität und Redundanz der molekularen Signalwege in Gliomzellen8. Daher scheint ein multi-zielgerichteter Therapieansatz, der mehrere molekulare Signalwege hemmt, die an der Tumorprogression und Tumorneovaskularisation beteiligt sind, eine vielversprechendere Behandlungsstrategie zu sein.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) ist ein potenter Multi-Target-Inhibitor von VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET und CSF-1R. Dieses Medikament hat eine gute Löslichkeit, Bioverfügbarkeit und Proteinbindungseigenschaften9 gezeigt und war hochwirksam bei metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom (MRCC)10-12 und gastrointestinalem Stromatumor (GIST)13,14.

Die Aggressivität von GBM spiegelt sich in einer diffusen lokalen Infiltration in das Hirnparenchym und einer hohen Tumorvaskularisierung wider15,16. Neuropathologische Kennzeichen von GBMs sind Pseudopalisaden und mikrovaskuläre Hyperplasie. Pseudopalisaden sind durch eine Ansammlung von hypoxischen Tumorzellen um eine zentrale Nekrose gekennzeichnet (Abb. 3A), die aus einer erhöhten metabolischen Anforderung der Tumorzellen oder einem Gefäßverschluss resultieren. Solche Tumorzellen exprimieren hohe Mengen an Hypoxie-induzierbaren Regulatoren der Angiogenese, einschließlich des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF)-α. HIF-α reichert sich in der Tumorzelle an und bindet an seinen konstitutiv vorhandenen Partner HIF-β. Der HIF-Komplex führt zur Transkription von Hypoxie-induzierten Genen wie VEGF und PDGF17. Diese Wachstumsfaktoren werden von Tumorzellen in den extrazellulären Raum sezerniert und binden an deren dort befindlichen hochaffinen Rezeptoren

1. Tumorzellen (autokrine Wirkung), was zu Tumorzellproliferation und -überleben, aber auch Stimulierung der HIF-α-Proteinsynthese und führt
2. Endothelzellen, glatten Gefäßmuskelzellen und Perizyten (parakrine Wirkung), was zu tumorbedingter Neoangiogenese führt18-21.

Daher kann VEGF eine mikrovaskuläre Hyperplasie induzieren (Abb. 1B), eine typische Form der Neoangiogenese, die unmittelbar mit pseudopalisadierenden Zellen in Verbindung steht16,22. Da sich Nekrose und Hypoxie im GBM-Kern befinden, tritt die biologisch relevanteste Hypoxie-induzierte Neovaskularisation weiter peripher auf, was eine diffuse Infiltration durch einzelne Gliomzellen begünstigt und eine periphere GBM-Expansion ermöglicht.

Zusammenfassung der molekularen und klinischen Gründe für die SUTENT-Behandlung von GBM-Patienten

• Die Zielmoleküle von SUTENT (d. h. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) werden stark in GBM-Gewebe exprimiert und spielen eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression und Tumorneovaskularisation
• Die Gefäßdichte in GBMs gehört zu den höchsten aller menschlichen Neoplasmen
• Klinische Studien mit SUTENT zeigten ein radiologisches Ansprechen und eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens aufgrund der SUTENT-Behandlung bei MRCC und Imatinib-resistentem GIST
• In klinischen Studien mit SUTENT war die Inzidenz und Schwere von unerwünschten Ereignissen und Laboranomalien relativ gering (MRCC- und GIST-Patienten)