SUTENT (SUNITINIB, SU11248) potilailla, joilla on uusiutuva tai etenevä glioblastooma multiforme (SURGE01-07)

Taustaa Glioblastoma multiforme (GBM) on yleisin ja aggressiivisin primaarinen aivokasvain aikuisilla, ja sen ilmaantuvuus on 5/100 000 asukasta vuodessa 1. Itävallassa noin 350 potilaalla diagnosoidaan pahanlaatuinen gliooma vuosittain. Leikkauksen, sädehoidon ja kemoterapian edistyminen vaikuttaa vain vähän näiden tuskin hoidettavien kasvainten luonnolliseen kulumiseen. GBM-potilaiden keskimääräinen eloonjäämisaika on vain 9-15 kuukautta diagnoosihetkestä1,2. Siten on kiireellinen tarve tehokkaammille terapeuttisille lähestymistavoille, jotka perustuvat kasvaimen etenemisen ja kasvaimen uudissuonittumisen parempaan molekyylien ymmärtämiseen.

Molecular Neurooncology on alkanut selvittää GBM:n transformoidun fenotyypin monimutkaisuutta tavoitteena tunnistaa tärkeitä molekyylimuutoksia kasvainsoluissa, jotka voivat olla soveltuvia kohdennettuihin hoitoihin3.

Pahanlaatuisesta fenotyypistä vastuussa olevien kasvutekijäreseptorin signalointireittien selvittäminen on nyt muunnettu molekyylihoitoiksi. Tällä hetkellä kohdistetut hoidot pienimolekyylisillä inhibiittoreilla, jotka on suunnattu reseptorityrosiinikinaaseja (RTK) tai alavirran signaalireittejä vastaan, näyttävät olevan lupaavimpia terapeuttisia lähestymistapoja, koska ne vaikuttavat suoraan onkogeneettisesti muuttuneisiin signalointireitteihin4. Imatinib Mesylaatti (STI571, Gleevec) on voimakas Bcr-Abl-, PDGFR-α/ß-, c-Fms- ja c-KIT-tyrosiinikinaasien estäjä. Sen kyky estää PDGFR-signalointia viittasi terapeuttiseen potentiaaliin pahanlaatuisissa glioomissa, mutta yksittäinen imatinibi osoitti vain minimaalista terapeuttista aktiivisuutta5. Erlotinibi (OSI-774, Tarceva) ja gefitinibi (ZD1839, Iressa) ovat tehokkaita epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) estäjiä. Molemmat inhibiittorit ovat kuitenkin osoittaneet vain rajoitettua aktiivisuutta GBM:issä 10 - 15 %:n vasteasteilla, eikä niillä ole merkittävää eloonjäämisajan pidentymistä6. Tipifarnibi (R115777, Zarnestra) on tehokas ja selektiivinen farnesyylitransferaasin estäjä ja vaikuttaa Ras-onkogeenireittiin. Rasin yli-ilmentyminen liittyy pahanlaatuisten glioomien patogeneesiin, mutta myös vahvistuneet reseptorit, kuten EGFR, PDGFR ja VEGFR, voivat johtaa sen alavirran aktivaatioon. Ras-signalointireitin estämisestä tehdyt kliiniset tutkimukset osoittivat myös vain rajoitettuja biologisia vaikutuksia GBM-potilailla7.

3.2. Syy GBM-potilaiden SUTENT-hoitoon Syy yksittäisten aineiden, mutta myös kemoterapeuttisten hoitojen, rajoitettuun aktiivisuuteen GBM-potilailla on glioomasolujen molekyylipolkujen heterogeenisuus ja redundanssi8. Siksi monikohdennettu hoitomenetelmä, joka estää useita kasvaimen etenemiseen ja tuumorin uudissuonittumisreittejä, näyttää olevan lupaavampi hoitostrategia.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) on tehokas VEGFR1-3:n, PDGFR-α/β:n, FLT3:n, c-KIT:n, RET:n ja CSF-1R:n monikohde-inhibiittori. Tällä lääkkeellä on ollut hyvä liukoisuus, biologinen hyötyosuus ja proteiineja sitovia ominaisuuksia9 ja se oli erittäin tehokas metastaattisessa kirkassoluisessa munuaissolukarsinoomassa (MRCC)10-12 ja gastrointestinaalisessa stroomakasvaimessa (GIST)13,14.

GBM:n aggressiivisuus heijastuu diffuusilla paikallisella tunkeutumisella aivojen parenkyymiin ja suurella kasvaimen vaskularisaatiolla15,16. GBM:n neuropatologisia tunnusmerkkejä ovat pseudopalisades ja mikrovaskulaarinen hyperplasia. Pseudopalisadeille on ominaista hypoksisten kasvainsolujen kerääntyminen keskusnekroosin ympärille (kuvio 3A), joka johtuu kasvainsolujen lisääntyneestä metabolisesta tarpeesta tai verisuonten tukkeutumisesta. Tällaiset kasvainsolut ekspressoivat korkeita tasoja hypoksialla indusoituvia angiogeneesin säätelyaineita, mukaan lukien hypoksian indusoitava tekijä (HIF)-a. HIF-α kerääntyy kasvainsoluun ja sitoutuu konstitutiivisesti läsnä olevaan kumppaniinsa HIF-β. HIF-kompleksi johtaa hypoksian aiheuttamien geenien, kuten VEGF:n ja PDGF17:n, transkriptioon. Kasvainsolut erittävät näitä kasvutekijöitä solunulkoiseen tilaan ja sitoutuvat sen korkean affiniteetin reseptoreihin, jotka sijaitsevat

1. kasvainsolut (autokriininen vaikutus), mikä johtaa kasvainsolujen lisääntymiseen ja eloonjäämiseen, mutta myös HIF-α-proteiinisynteesin ja
2. endoteelisolut, verisuonten sileät lihassolut ja perisyytit (parakriininen toiminta), mikä johtaa kasvaimeen liittyvään neoangiogeneesiin18-21.

Siksi VEGF voi indusoida mikrovaskulaarista hyperplasiaa (kuvio 1B), joka on tyypillinen neoangiogeneesin muoto, joka liittyy välittömästi pseudopalisoituviin soluihin16,22. Koska nekroosi ja hypoksia sijaitsevat GBM:n ytimessä, biologisesti merkittävin hypoksian aiheuttama uudissuonittuminen tapahtuu edelleen perifeerisesti, mikä suosii yksittäisten glioomasolujen diffuusia infiltraatiota ja mahdollistaa perifeerisen GBM-laajentumisen.

Yhteenveto molekyyli- ja kliinisistä perusteista GBM-potilaiden SUTENT-hoitoon

• SUTENTin kohdemolekyylit (ts. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) ekspressoituvat voimakkaasti GBM-kudoksessa ja niillä on ratkaiseva rooli kasvaimen etenemisessä ja kasvaimen uudissuonittumisen
• Verisuonten tiheys GBM:issä on yksi suurimmista ihmisen kasvaimista
• SUTENTilla tehdyt kliiniset tutkimukset osoittivat radiologisen vasteen ja merkittävän paranemisen etenemisvapaassa eloonjäämisessä SUTENT-hoidon ansiosta MRCC:ssä ja imatinibiresistentissä GIST:ssä
• Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin SUTENTia, haittatapahtumien ja laboratorioarvojen poikkeavuuksien ilmaantuvuus ja vakavuus oli suhteellisen alhainen (MRCC- ja GIST-potilaat).