SUTENT (SUNITINIB, SU11248) em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou progressivo (SURGE01-07)

Contexto Glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor cerebral primário mais comum e mais agressivo em adultos e apresenta uma incidência de 5/100.000 habitantes por ano1. Na Áustria, aproximadamente 350 pacientes são diagnosticados com glioma maligno anualmente. Os avanços na cirurgia, radioterapia e quimioterapia têm apenas um impacto menor no curso natural desses tumores dificilmente tratáveis. O tempo médio de sobrevida de pacientes adultos com GBM é de apenas 9 a 15 meses a partir do momento do diagnóstico1,2. Assim, há uma necessidade urgente de abordagens terapêuticas mais eficazes baseadas em uma melhor compreensão molecular da progressão tumoral e da neovascularização tumoral.

A neurooncologia molecular começou a elucidar a complexidade do fenótipo transformado do GBM com o objetivo de identificar alterações moleculares importantes na célula tumoral que podem ser passíveis de terapias direcionadas3.

A elucidação das vias de sinalização do receptor do fator de crescimento responsáveis ​​pelo fenótipo maligno está agora sendo traduzida em terapias moleculares. Atualmente, as terapias direcionadas com inibidores de moléculas pequenas dirigidas contra o receptor de tirosina quinase (RTKs) ou vias de sinalização a jusante parecem ser as abordagens terapêuticas mais promissoras, influenciando diretamente as vias de sinalização alteradas oncogeneticamente4. O Mesilato de Imatinibe (STI571, Gleevec) é um potente inibidor das tirosina quinases Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms e c-KIT. Sua capacidade de inibir a sinalização de PDGFR sugeriu potencial terapêutico em gliomas malignos, mas o imatinibe como agente único mostrou apenas uma atividade terapêutica mínima5. Erlotinib (OSI-774, Tarceva) e Gefitinib (ZD1839, Iressa) são inibidores potentes do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR). No entanto, ambos os inibidores também demonstraram apenas atividade limitada em GBMs com taxas de resposta de 10 a 15% e nenhum prolongamento significativo da sobrevida6. Tipifarnib (R115777, Zarnestra) é um inibidor potente e seletivo da farnesil-transferase e influencia a via do oncogene Ras. A superexpressão de Ras está implicada na patogênese de gliomas malignos, mas também receptores amplificados como EGFR, PDGFR e VEGFR podem levar à sua ativação a jusante. Ensaios clínicos com inibição da via de sinalização Ras também mostraram apenas efeitos biológicos limitados em pacientes com GBM7.

3.2. Justificativa para o tratamento SUTENT de pacientes com GBM A razão para a atividade limitada de agentes únicos de direcionamento seletivo, mas também tratamentos quimioterápicos, em pacientes com GBM é a heterogeneidade e a redundância das vias moleculares nas células de glioma8. Portanto, uma abordagem de terapia multi-alvo, inibindo múltiplas vias de sinalização molecular envolvidas na progressão tumoral e na neovascularização tumoral, parece ser uma estratégia de tratamento mais promissora.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) é um potente inibidor multialvo de VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET e CSF-1R. Essa droga mostrou boa solubilidade, biodisponibilidade e características de ligação a proteínas9 e foi altamente eficaz em carcinoma metastático de células renais de células claras (MRCC)10-12 e tumor estromal gastrointestinal (GIST)13,14.

A agressividade do GBM é refletida por uma infiltração local difusa no parênquima cerebral e uma alta vascularização tumoral15,16. As características neuropatológicas dos GBMs são pseudopalisadas e hiperplasia microvascular. As pseudopalisadas são caracterizadas por um acúmulo de células tumorais hipóxicas ao redor de uma necrose central (Fig. 3A), resultante do aumento das demandas metabólicas das células tumorais ou da oclusão vascular. Tais células tumorais expressam altos níveis de reguladores de angiogênese induzíveis por hipóxia, incluindo o fator induzível por hipóxia (HIF)-α. O HIF-α acumula-se na célula tumoral e liga-se ao seu parceiro HIF-β constitutivamente presente. O complexo HIF leva à transcrição de genes induzidos por hipóxia, como VEGF e PDGF17. Esses fatores de crescimento são secretados no espaço extracelular pelas células tumorais e se ligam aos seus receptores de alta afinidade localizados na

1. células tumorais (ação autócrina), levando à proliferação e sobrevivência das células tumorais, mas também estimulação da síntese da proteína HIF-α e
2. células endoteliais, células musculares lisas vasculares e pericitos (ação parácrina), levando à neoangiogênese relacionada ao tumor18-21.

Portanto, o VEGF pode induzir hiperplasia microvascular (Fig. 1B), uma forma típica de neoangiogênese imediatamente relacionada a células pseudopaliçadas16,22. Uma vez que a necrose e a hipóxia estão localizadas no núcleo do GBM, a neovascularização induzida por hipóxia biologicamente mais relevante ocorre mais perifericamente, favorecendo a infiltração difusa por células de glioma individuais e permite a expansão periférica do GBM.

Resumo das razões moleculares e clínicas para o tratamento com SUTENT de pacientes com GBM

• As moléculas alvo de SUTENT (i.e. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) são fortemente expressos no tecido GBM e têm um papel crucial na progressão do tumor e na neovascularização do tumor
• A densidade vascular em GBMs está entre as mais altas de todas as neoplasias humanas
• Estudos clínicos com SUTENT demonstraram uma resposta radiológica e uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão devido ao tratamento com SUTENT em MRCC e GIST resistente a imatinibe
• Em ensaios clínicos usando SUTENT, a incidência e a gravidade de eventos adversos e anormalidades laboratoriais foram relativamente baixas (pacientes com MRCC e GIST)