SUTENT (SUNITINIB, SU11248) en pacientes con glioblastoma multiforme recurrente o progresivo (SURGE01-07)

Antecedentes El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral primario más común y más agresivo en adultos y muestra una incidencia de 5/100.000 habitantes por año1. En Austria, aproximadamente 350 pacientes son diagnosticados con glioma maligno anualmente. Los avances en cirugía, radioterapia y quimioterapia solo tienen un impacto menor en el curso natural de estos tumores difícilmente tratables. El tiempo medio de supervivencia de los pacientes adultos con GBM es de solo 9-15 meses desde el momento del diagnóstico1,2. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de enfoques terapéuticos más efectivos basados ​​en una mejor comprensión molecular de la progresión tumoral y la neovascularización tumoral.

La neurooncología molecular ha comenzado a dilucidar la complejidad del fenotipo transformado de GBM con el objetivo de identificar cambios moleculares importantes en la célula tumoral que puedan ser susceptibles de terapias dirigidas3.

La elucidación de las vías de señalización del receptor del factor de crecimiento responsables del fenotipo maligno ahora se está traduciendo en terapias moleculares. En la actualidad, las terapias dirigidas con inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra los receptores de tirosina quinasas (RTK) o las vías de señalización aguas abajo parecen ser los enfoques terapéuticos más prometedores al influir directamente en las vías de señalización alteradas oncogenéticamente4. El mesilato de imatinib (STI571, Gleevec) es un potente inhibidor de las tirosina quinasas Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms y c-KIT. Su capacidad para inhibir la señalización de PDGFR sugirió potencial terapéutico en gliomas malignos, pero el imatinib como agente único mostró solo una actividad terapéutica mínima5. Erlotinib (OSI-774, Tarceva) y Gefitinib (ZD1839, Iressa) son potentes inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Sin embargo, ambos inhibidores también han demostrado una actividad limitada en los GBM con tasas de respuesta del 10 al 15 % y sin una prolongación significativa de la supervivencia6. Tipifarnib (R115777, Zarnestra) es un inhibidor potente y selectivo de la farnesil-transferasa e influye en la vía del oncogén Ras. La sobreexpresión de Ras está implicada en la patogenia de los gliomas malignos, pero también los receptores amplificados como EGFR, PDGFR y VEGFR pueden conducir a su activación posterior. Los ensayos clínicos con inhibición de la vía de señalización de Ras también mostraron efectos biológicos limitados en pacientes con GBM7.

3.2. Justificación para el tratamiento con SUTENT de pacientes con GBM La razón de la actividad limitada de los agentes únicos dirigidos selectivamente, pero también de los tratamientos quimioterapéuticos, en pacientes con GBM es la heterogeneidad y la redundancia de las vías moleculares en las células de glioma8. Por lo tanto, un enfoque de terapia multidirigida, que inhiba múltiples vías de señalización molecular involucradas en la progresión tumoral y la neovascularización tumoral, parece ser una estrategia de tratamiento más prometedora.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) es un potente inhibidor multidiana de VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET y CSF-1R. Este fármaco ha mostrado buenas características de solubilidad, biodisponibilidad y unión a proteínas9 y fue muy eficaz en el carcinoma metastásico de células renales de células claras (MRCC)10-12 y en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST)13,14.

La agresividad del GBM se refleja en una infiltración local difusa en el parénquima cerebral y una alta vascularización tumoral15,16. Las características neuropatológicas de los GBM son pseudopalisades e hiperplasia microvascular. Las pseudoempalizadas se caracterizan por una acumulación de células tumorales hipóxicas alrededor de una necrosis central (fig. 3A), como resultado del aumento de las demandas metabólicas de las células tumorales o de la oclusión vascular. Tales células tumorales expresan altos niveles de reguladores de la angiogénesis inducibles por hipoxia, incluido el factor inducible por hipoxia (HIF)-α. El HIF-α se acumula en la célula tumoral y se une a su compañero HIF-β constitutivamente presente. El complejo HIF conduce a la transcripción de genes inducidos por hipoxia, como VEGF y PDGF17. Estos factores de crecimiento son secretados en el espacio extracelular por las células tumorales y se unen a sus receptores de alta afinidad ubicados en

1. células tumorales (acción autocrina), que conduce a la proliferación y supervivencia de las células tumorales, pero también a la estimulación de la síntesis de proteínas HIF-α y
2. células endoteliales, células de músculo liso vascular y pericitos (acción paracrina), dando lugar a neoangiogénesis relacionada con el tumor18-21.

Por lo tanto, VEGF puede inducir hiperplasia microvascular (Fig. 1B), una forma típica de neoangiogénesis inmediatamente relacionada con células pseudopalisading16,22. Dado que la necrosis y la hipoxia se localizan en el núcleo del GBM, la neovascularización inducida por hipoxia más relevante desde el punto de vista biológico se produce más en la periferia, lo que favorece la infiltración difusa de células de glioma individuales y permite la expansión periférica del GBM.

Resumen de los fundamentos moleculares y clínicos para el tratamiento con SUTENT de pacientes con GBM

• Las moléculas diana de SUTENT (es decir, VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) se expresan fuertemente en el tejido GBM y tienen un papel crucial en la progresión tumoral y la neovascularización tumoral
• La densidad vascular en los GBM se encuentra entre las más altas de todas las neoplasias humanas.
• Los estudios clínicos con SUTENT demostraron una respuesta radiológica y una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión debido al tratamiento con SUTENT en MRCC y GIST resistente a imatinib
• En los ensayos clínicos que utilizaron SUTENT, la incidencia y la gravedad de los eventos adversos y las anomalías de laboratorio fueron relativamente bajas (pacientes con MRCC y GIST)