SUTENT (SUNITINIB, SU11248) hos patienter med recidiverende eller progressivt glioblastoma multiforme (SURGE01-07)

Baggrund Glioblastoma multiforme (GBM) er den mest almindelige og mest aggressive primære hjernetumor hos voksne og viser en forekomst på 5/100.000 indbyggere om året1. I Østrig diagnosticeres cirka 350 patienter med malignt gliom årligt. Fremskridt inden for kirurgi, strålebehandling og kemoterapi har kun en mindre indflydelse på det naturlige forløb af disse vanskeligt behandlelige tumorer. Den gennemsnitlige overlevelsestid for voksne patienter med GBM er kun 9-15 måneder fra diagnosetidspunktet1,2. Der er således et presserende behov for mere effektive terapeutiske tilgange baseret på en bedre molekylær forståelse af tumorprogression og tumor neovaskularisering.

Molekylær neuroonkologi er begyndt at belyse kompleksiteten af ​​den transformerede fænotype af GBM med det mål at identificere vigtige molekylære ændringer i tumorcellen, der kan være modtagelige for målrettede terapier3.

Belysningen af ​​vækstfaktor-receptor-signalveje, der er ansvarlige for den maligne fænotype, bliver nu oversat til molekylære terapier. På nuværende tidspunkt synes målrettede terapier med små molekylehæmmere rettet mod receptortyrosinkinaser (RTK'er) eller nedstrøms signalveje at være de mest lovende terapeutiske tilgange ved direkte at påvirke onkogenetisk ændrede signalveje4. Imatinib Mesylate (STI571, Gleevec) er en potent hæmmer af Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms og c-KIT tyrosinkinaserne. Dets evne til at hæmme PDGFR-signalering antydede terapeutisk potentiale i maligne gliomer, men enkelt-middel imatinib viste kun minimal terapeutisk aktivitet5. Erlotinib (OSI-774, Tarceva) og Gefitinib (ZD1839, Iressa) er potente hæmmere af epidermal-vækst-faktor-receptoren (EGFR). Begge inhibitorer har dog også kun vist begrænset aktivitet i GBM'er med responsrater på 10 til 15% og ingen signifikant forlængelse af overlevelse6. Tipifarnib (R115777, Zarnestra) er en potent og selektiv hæmmer af farnesyl-transferasen og påvirker Ras onkogen-vejen. Overekspression af Ras er impliceret i patogenesen af ​​maligne gliomer, men også amplificerede receptorer som EGFR, PDGFR og VEGFR kan føre til nedstrøms aktivering. Kliniske forsøg med hæmning af Ras-signalvejen viste også kun begrænsede biologiske effekter hos GBM-patienter7.

3.2. Begrundelse for SUTENT-behandling af GBM-patienter Årsagen til den begrænsede aktivitet af selektive målrettede enkeltmidler, men også kemoterapeutiske behandlinger, hos GBM-patienter er heterogeniteten og redundansen af ​​de molekylære veje i gliomceller8. Derfor synes en multi-målrettet terapitilgang, inhibering af flere molekylære signalveje involveret i tumorprogression og tumor neovaskularisering, at være en mere lovende behandlingsstrategi.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) er en potent multi-target inhibitor af VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET og CSF-1R. Dette lægemiddel har vist god opløselighed, biotilgængelighed og proteinbindende egenskaber9 og var yderst effektivt ved metastatisk klarcellet nyrecellecarcinom (MRCC)10-12 og gastrointestinal stromal tumor (GIST)13,14.

GBM's aggressivitet afspejles af en diffus lokal infiltration i hjerneparenkymet og en høj tumorvaskularisering15,16. Neuropatologiske kendetegn ved GBM'er er pseudopalisader og mikrovaskulær hyperplasi. Pseudopalisader er karakteriseret ved en ophobning af hypoxiske tumorceller omkring en central nekrose (fig. 3A), som er et resultat af øgede metaboliske krav fra tumorceller eller vaskulær okklusion. Sådanne tumorceller udtrykker høje niveauer af hypoxi-inducerbare regulatorer af angiogenese, herunder den hypoxi-inducerbare faktor (HIF)-a. HIF-α akkumuleres i tumorcellen og binder til dens konstitutivt tilstedeværende partner HIF-β. HIF-komplekset fører til transkription af hypoxi-inducerede gener, såsom VEGF og PDGF17. Disse vækstfaktorer udskilles i det ekstracellulære rum af tumorceller og binder til dets højaffinitetsreceptorer placeret på

1. tumorceller (autokrin virkning), hvilket fører til tumorcelleproliferation og overlevelse, men også stimulering af HIF-α-proteinsyntesen og
2. endotelceller, vaskulære glatte muskelceller og pericytter (parakrin virkning), hvilket fører til tumorrelateret neoangiogenese18-21.

Derfor kan VEGF inducere mikrovaskulær hyperplasi (fig. 1B), en typisk form for neoangiogenese umiddelbart relateret til pseudopaliserende celler16,22. Da nekrose og hypoxi er lokaliseret i GBM's kerne, sker den mest biologisk relevante hypoxi-inducerede neovaskularisering yderligere perifert, hvilket fremmer diffus infiltration af individuelle gliomceller og tillader perifer GBM-udvidelse.

Sammenfatning af molekylære og kliniske begrundelser for SUTENT-behandling af GBM-patienter

• Målmolekylerne af SUTENT (dvs. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) er stærkt udtrykt i GBM-væv og har en afgørende rolle i tumorprogression og tumor-neovaskularisering
• Den vaskulære tæthed i GBM'er er blandt den højeste af alle humane neoplasmer
• Kliniske studier med SUTENT viste en radiologisk respons og en signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse på grund af SUTENT-behandling i MRCC og Imatinib-resistent GIST
• I kliniske forsøg med SUTENT var forekomsten og sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser og laboratorieabnormiteter relativt lav (MRCC- og GIST-patienter)