SUTENT (SUNITINIB、SU11248) 再発または進行性の多形性膠芽腫患者 (SURGE01-07)

背景 多形性膠芽腫 (GBM) は、成人で最も一般的で最も悪性度の高い原発性脳腫瘍であり、発生率は 5/100.000 です。 年間の住民1。 オーストリアでは、毎年約 350 人の患者が悪性神経膠腫と診断されています。 手術、放射線療法、および化学療法の進歩は、これらの治療困難な腫瘍の自然経過にわずかな影響しか与えません。 GBM の成人患者の平均生存期間は、診断時からわずか 9 ～ 15 か月です 1,2。 したがって、腫瘍の進行と腫瘍の血管新生のより良い分子的理解に基づく、より効果的な治療アプローチが緊急に必要とされています。

分子神経腫瘍学は、標的療法に適している可能性がある腫瘍細胞の重要な分子変化を特定することを目標に、GBM の形質転換された表現型の複雑さを解明し始めています 3。

悪性表現型の原因となる成長因子受容体シグナル伝達経路の解明は、現在、分子療法に翻訳されています。 現在、受容体チロシンキナーゼ（RTK）または下流のシグナル伝達経路に対する低分子阻害剤を用いた標的療法は、腫瘍発生的に変化したシグナル伝達経路に直接影響を与えることにより、最も有望な治療アプローチであると思われます 。 メシル酸イマチニブ (STI571、Gleevec) は、Bcr-Abl、PDGFR-α/β、c-Fms、および c-KIT チロシンキナーゼの強力な阻害剤です。 PDGFR シグナル伝達を阻害するその能力は、悪性神経膠腫における治療の可能性を示唆しましたが、単剤イマチニブは最小限の治療活性しか示しませんでした 5。 エルロチニブ (OSI-774、タルセバ) およびゲフィチニブ (ZD1839、イレッサ) は、上皮成長因子受容体 (EGFR) の強力な阻害剤です。 しかし、どちらの阻害剤も GBM での活性は限定的であり、応答率は 10 ～ 15% であり、有意な生存延長は見られません 6。 ティピファルニブ (R115777、Zarnestra) は、ファルネシルトランスフェラーゼの強力かつ選択的な阻害剤であり、Ras 癌遺伝子経路に影響を与えます。 Ras の過剰発現は、悪性神経膠腫の病因に関与していますが、EGFR、PDGFR、VEGFR などの増幅された受容体もその下流の活性化につながる可能性があります。 Ras シグナル伝達経路を阻害する臨床試験でも、GBM 患者における生物学的効果は限定的であることが示されました 7。

3.2. GBM 患者に対する SUTENT 治療の理論的根拠 GBM 患者における選択的標的単剤の活性が制限されている理由と、化学療法による治療の理由は、神経膠腫細胞の分子経路の不均一性と冗長性にあります 8。 したがって、腫瘍の進行と腫瘍の血管新生に関与する複数の分子シグナル伝達経路を阻害する多標的療法アプローチは、より有望な治療戦略のようです。

SUTENT (SUNITINIB、SU11248) は、VEGFR1-3、PDGFR-α/β、FLT3、c-KIT、RET、および CSF-1R の強力なマルチターゲット阻害剤です。 この薬剤は、良好な溶解性、バイオアベイラビリティ、およびタンパク質結合特性を示しており 9、転移性明細胞腎細胞癌 (MRCC) 10-12 および消化管間質腫瘍 (GIST) 13,14 に非常に効果的でした。

GBM の攻撃性は、脳実質へのびまん性局所浸潤と高い腫瘍血管新生によって反映されます15,16。 GBM の神経病理学的特徴は、偽柵と微小血管過形成です。 シュードパリセードは、腫瘍細胞の代謝要求の増加または血管閉塞に起因する、中心壊死の周囲の低酸素腫瘍細胞の蓄積によって特徴付けられます（図3A）。 このような腫瘍細胞は、低酸素誘導因子 (HIF)-α を含む、血管新生の低酸素誘導調節因子を高レベルで発現します。 HIF-α は腫瘍細胞に蓄積し、構成的に存在するパートナーである HIF-β と結合します。 HIF複合体は、VEGFやPDGF17などの低酸素誘導遺伝子の転写を引き起こします。 これらの成長因子は、腫瘍細胞によって細胞外空間に分泌され、細胞にある高親和性受容体に結合します。

1. 腫瘍細胞の増殖と生存につながるだけでなく、HIF-αタンパク質合成の刺激と
2. 内皮細胞、血管平滑筋細胞および周皮細胞 (傍分泌作用) が、腫瘍関連の血管新生を引き起こします 18-21。

したがって、VEGF は微小血管過形成を誘発する可能性があります (図 1B)。 壊死と低酸素はGBMのコアに位置するため、最も生物学的に関連する低酸素による血管新生はさらに末梢で起こり、個々の神経膠腫細胞によるびまん性浸潤を促進し、末梢GBMの拡大を可能にします。

GBM患者に対するSUTENT治療の分子的および臨床的根拠のまとめ

• SUTENT の標的分子 (つまり、 VEGFR、PDGFR、FLT-3、c-KIT、RET) は GBM 組織で強く発現し、腫瘍の進行と腫瘍の血管新生に重要な役割を果たします。
• GBM の血管密度は、すべてのヒト新生物の中で最も高い部類に入る
• SUTENT を用いた臨床研究では、MRCC およびイマチニブ耐性 GIST における SUTENT 治療による放射線反応および無増悪生存期間の有意な改善が実証されました
• SUTENTを使用した臨床試験では、有害事象および臨床検査値異常の発生率および重症度は比較的低かった(MRCCおよびGIST患者)