SUTENT (SUNITINIB, SU11248) in pazienti con glioblastoma multiforme ricorrente o progressivo (SURGE01-07)

Background Il glioblastoma multiforme (GBM) è il tumore cerebrale primitivo più comune e più aggressivo negli adulti e mostra un'incidenza di 5/100.000 abitanti all'anno1. In Austria, ogni anno a circa 350 pazienti viene diagnosticato un glioma maligno. I progressi della chirurgia, della radioterapia e della chemioterapia hanno solo un impatto minore sul decorso naturale di questi tumori difficilmente curabili. Il tempo medio di sopravvivenza dei pazienti adulti con GBM è di soli 9-15 mesi dal momento della diagnosi1,2. Pertanto, vi è un urgente bisogno di approcci terapeutici più efficaci basati su una migliore comprensione molecolare della progressione tumorale e della neovascolarizzazione tumorale.

La neurooncologia molecolare ha iniziato a chiarire la complessità del fenotipo trasformato del GBM con l'obiettivo di identificare importanti cambiamenti molecolari nella cellula tumorale che potrebbero essere suscettibili di terapie mirate3.

La delucidazione delle vie di segnalazione del recettore del fattore di crescita responsabili del fenotipo maligno viene ora tradotta in terapie molecolari. Attualmente, le terapie mirate con inibitori di piccole molecole dirette contro i recettori tirosina chinasi (RTK) o le vie di segnalazione a valle sembrano essere gli approcci terapeutici più promettenti in quanto influenzano direttamente le vie di segnalazione alterate oncogeneticamente4. Imatinib mesilato (STI571, Gleevec) è un potente inibitore delle tirosina chinasi Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms e c-KIT. La sua capacità di inibire la segnalazione del PDGFR ha suggerito un potenziale terapeutico nei gliomi maligni, ma l'imatinib come singolo agente ha mostrato solo un'attività terapeutica minima5. Erlotinib (OSI-774, Tarceva) e Gefitinib (ZD1839, Iressa) sono potenti inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Tuttavia, entrambi gli inibitori hanno anche dimostrato un'attività limitata nei GBM con tassi di risposta dal 10 al 15% e nessun prolungamento significativo della sopravvivenza6. Tipifarnib (R115777, Zarnestra) è un inibitore potente e selettivo della farnesil-transferasi e influenza la via dell'oncogene Ras. La sovraespressione di Ras è implicata nella patogenesi dei gliomi maligni, ma anche recettori amplificati come EGFR, PDGFR e VEGFR possono portare alla sua attivazione a valle. Gli studi clinici con l'inibizione della via di segnalazione di Ras hanno mostrato anche solo effetti biologici limitati nei pazienti con GBM7.

3.2. Razionale per il trattamento con SUTENT dei pazienti con GBM La ragione dell'attività limitata del targeting selettivo di singoli agenti, ma anche dei trattamenti chemioterapici, nei pazienti con GBM è l'eterogeneità e la ridondanza delle vie molecolari nelle cellule di glioma8. Pertanto, un approccio terapeutico multi-target, inibendo più vie di segnalazione molecolare coinvolte nella progressione del tumore e nella neovascolarizzazione del tumore, sembra essere una strategia di trattamento più promettente.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) è un potente inibitore multi-target di VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET e CSF-1R. Questo farmaco ha mostrato buone caratteristiche di solubilità, biodisponibilità e legame con le proteine9 ed è stato altamente efficace nel carcinoma a cellule renali a cellule chiare metastatico (MRCC)10-12 e nel tumore stromale gastrointestinale (GIST)13,14.

L'aggressività del GBM si riflette in una diffusa infiltrazione locale nel parenchima cerebrale e in un'elevata vascolarizzazione tumorale15,16. I tratti distintivi neuropatologici dei GBM sono le pseudopalizzate e l'iperplasia microvascolare. Le pseudopalizzate sono caratterizzate da un accumulo di cellule tumorali ipossiche attorno a una necrosi centrale (Fig. 3A), derivante da un aumento delle richieste metaboliche delle cellule tumorali o dell'occlusione vascolare. Tali cellule tumorali esprimono alti livelli di regolatori dell'angiogenesi inducibili dall'ipossia, incluso il fattore inducibile dall'ipossia (HIF)-α. HIF-α si accumula nella cellula tumorale e si lega con il suo partner costitutivamente presente HIF-β. Il complesso HIF porta alla trascrizione di geni indotti dall'ipossia, come VEGF e PDGF17. Questi fattori di crescita sono secreti nello spazio extracellulare dalle cellule tumorali e si legano ai suoi recettori ad alta affinità situati su

1. cellule tumorali (azione autocrina), che porta alla proliferazione e alla sopravvivenza delle cellule tumorali, ma anche alla stimolazione della sintesi proteica HIF-α e
2. cellule endoteliali, cellule muscolari lisce vascolari e periciti (azione paracrina), che portano alla neoangiogenesi correlata al tumore18-21.

Pertanto, il VEGF può indurre iperplasia microvascolare (Fig. 1B), una tipica forma di neoangiogenesi immediatamente correlata alle cellule pseudopalizzanti16,22. Poiché la necrosi e l'ipossia si trovano nel nucleo del GBM, la neovascolarizzazione indotta dall'ipossia più biologicamente rilevante si verifica ulteriormente perifericamente, favorendo l'infiltrazione diffusa da parte delle singole cellule di glioma e consente l'espansione periferica del GBM.

Sintesi delle motivazioni molecolari e cliniche per il trattamento con SUTENT dei pazienti con GBM

• Le molecole bersaglio di SUTENT (es. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) sono fortemente espressi nel tessuto GBM e hanno un ruolo cruciale nella progressione del tumore e nella neovascolarizzazione tumorale
• La densità vascolare nei GBM è tra le più alte di tutte le neoplasie umane
• Gli studi clinici con SUTENT hanno dimostrato una risposta radiologica e un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione grazie al trattamento con SUTENT nei MRCC e nei GIST resistenti a imatinib
• Negli studi clinici con SUTENT l'incidenza e la gravità degli eventi avversi e delle anomalie di laboratorio è stata relativamente bassa (pazienti MRCC e GIST)